ISO 10993-7:2008
(Main)Biological evaluation of medical devices — Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals
Biological evaluation of medical devices — Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals
ISO 10993-7:2008 specifies allowable limits for residual ethylene oxide (EO) and ethylene chlorohydrin (ECH) in individual EO-sterilized medical devices, procedures for the measurement of EO and ECH, and methods for determining compliance so that devices may be released. Additional background, including guidance and a flowchart showing how the standard is applied are also included in informative annexes. EO-sterilized devices that have no patient contact (e.g., in vitro diagnostic devices) are not covered by ISO 10993-7:2008.
Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 7: Résidus de stérilisation à l'oxyde d'éthylène
L'ISO 10993-7:2007 spécifie les limites admissibles des résidus d'oxyde d'éthylène (OE) et de chlorhydrate d'éthylène (ECH) pour des dispositifs médicaux individuels stérilisés à l'oxyde d'éthylène, les modes opératoires pour le mesurage de l'oxyde d'éthylène et du chlorhydrate d'éthylène et les méthodes de mesure en vue de déterminer leur conformité et de procéder à leur libération. Une documentation supplémentaire, y compris des directives et un diagramme de flux sont également inclus dans les annexes informatives.
General Information
Relations
Standards Content (Sample)
INTERNATIONAL ISO
STANDARD 10993-7
Second edition
2008-10-15
Biological evaluation of medical
devices —
Part 7:
Ethylene oxide sterilization residuals
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 7: Résidus de stérilisation à l'oxyde d'éthylène
Reference number
©
ISO 2008
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Contents Page
Foreword. iv
Introduction . vi
1 Scope .1
2 Normative references .1
3 Terms and definitions .1
4 Requirements.2
4.1 General.2
4.2 Categorization of devices .2
4.3 Allowable limits.3
4.4 Determination of EO and ECH residuals .5
5 Product release.10
5.1 General.10
5.2 Release of products without dissipation curve data .10
5.3 Procedure for product release using residue dissipation curves .10
Annex A (normative) Evaluation of gas chromatograms.12
Annex B (informative) Gas chromatographic determination for EO and ECH.15
Annex C (informative) Flowchart and guidance for the application of this part of ISO 10993 series
of standards to the determination of EO and ECH residuals in medical devices.19
Annex D (informative) Factors influencing product residual.26
Annex E (informative) Extraction conditions for determination of residual EO .28
Annex F (informative) Rationale for the provisions of this part of ISO 10993 .29
Annex G (informative) Establishment of allowable limits for EO .33
Annex H (informative) Establishment of allowable limits for ECH.50
Annex I (informative) Establishment of allowable limits for EG.59
Annex J (informative) Preparation of EO and ECH standards.63
Annex K (informative) Ethylene oxide residue measuring methods .67
Bibliography .74
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards bodies
(ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out through ISO
technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical committee has been
established has the right to be represented on that committee. International organizations, governmental and
non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work. ISO collaborates closely with the
International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of electrotechnical standardization.
International Standards are drafted in accordance with the rules given in the ISO/IEC Directives, Part 2.
The main task of technical committees is to prepare International Standards. Draft International Standards
adopted by the technical committees are circulated to the member bodies for voting. Publication as an
International Standard requires approval by at least 75 % of the member bodies casting a vote.
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of patent
rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights.
ISO 10993-7 was prepared by Technical Committee ISO/TC 194, Biological evaluation of medical devices.
This second edition cancels and replaces the first edition (ISO 10993-7:1995) which has been technically
revised.
ISO 10993 consists of the following parts, under the general title Biological evaluation of medical devices:
⎯ Part 1: Evaluation and testing within a risk management system
⎯ Part 2: Animal welfare requirements
⎯ Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity
⎯ Part 4: Selection of tests for interactions with blood
⎯ Part 5: Tests for in vitro cytotoxicity
⎯ Part 6: Tests for local effects after implantation
⎯ Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals
⎯ Part 9: Framework for identification and quantification of potential degradation products
⎯ Part 10: Tests for irritation and skin sensitization
⎯ Part 11: Tests for systemic toxicity
⎯ Part 12: Sample preparation and reference materials
⎯ Part 13: Identification and quantification of degradation products from polymeric medical devices
⎯ Part 14: Identification and quantification of degradation products from ceramics
⎯ Part 15: Identification and quantification of degradation products from metals and alloys
iv © ISO 2008 – All rights reserved
⎯ Part 16: Toxicokinetic study design for degradation products and leachables
⎯ Part 17: Establishment of allowable limits for leachable substances
⎯ Part 18: Chemical characterization of materials
⎯ Part 19: Physico-chemical, morphological and topographical characterization of materials [Technical
Specification]
⎯ Part 20: Principles and methods for immunotoxicology testing of medical devices [Technical
Specification]
Introduction
Requirements for the development, validation and routine control of an ethylene oxide sterilization process for
medical devices are given in International Standards developed by ISO/TC 198. Certain requirements relating
to medical devices for biological testing, selection of tests, and the allocation of devices to categories are dealt
with in a variety of International Standards developed by ISO/TC 194. The specific requirement for ethylene
oxide and other sterilization process residuals was referred to ISO/TC 194. Other International Standards
delineate particular requirements for biological testing for specific products.
As noted in the introduction to ISO 11135-1:2007, when determining the suitability of ethylene oxide (EO) for
sterilization of medical devices, it is important to ensure that the levels of residual EO, ethylene chlorohydrin
(ECH) and ethylene glycol (EG) pose a minimal risk to the patient in normal product use. Therefore, it is
important that the use of alternative materials and sterilization processes be considered during product design
and development. EO is known to exhibit a number of biological effects. In the development of this part of
ISO 10993, consideration was given to these effects, which include irritation, organ damage, mutagenicity and
carcinogenicity in humans and animals, and reproductive effects in animals. Similar consideration was given
to the harmful effects of ECH and EG. In practice, for most devices, exposure to EO and ECH is considerably
lower than the maximum values specified in this part of ISO 10993.
Moreover, when the choice for EO sterilization has been made, irrespective of the provisions of this part of
ISO 10993, exposure to EO residues should be minimized. Requirements herein are in addition to the
biological evaluation and testing requirements for each individually designed medical device as indicated in
ISO 10993-1. The biological evaluation and testing requirements, combined with the EO-sterilization process
residue limits, form the justification that an EO-sterilized device is acceptable for use. Maximum allowable
residues for ethylene chlorohydrin (ECH), when ECH has been found to be present in medical devices
sterilized with EO, are also specified. Local effects (e.g., irritation) have been considered and are incorporated
in the tolerable contact limit (TCL) as given in 4.3.5.2 and Annex G for EO, and in 4.3.5.3 and Annex H for
ECH.
vi © ISO 2008 – All rights reserved
INTERNATIONAL STANDARD ISO 10993-7:2008(E)
Biological evaluation of medical devices —
Part 7:
Ethylene oxide sterilization residuals
1 Scope
This part of ISO 10993 specifies allowable limits for residual ethylene oxide (EO) and ethylene chlorohydrin
(ECH) in individual EO-sterilized medical devices, procedures for the measurement of EO and ECH, and
methods for determining compliance so that devices may be released. Additional background, including
guidance and a flowchart showing how this document is applied, are also included in the informative annexes.
EO-sterilized devices that have no patient contact (e.g., in vitro diagnostic devices) are not covered by this
part of ISO 10993.
NOTE This part of ISO 10993 does not specify limits for ethylene glycol (EG).
2 Normative references
The following referenced documents are indispensable for the application of this document. For dated
references, only the edition cited applies. For undated references, the latest edition of the referenced
document (including any amendments) applies.
1)
ISO 10993-1:— , Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing within a risk
management process
ISO 10993-3, Biological evaluation of medical devices — Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and
reproductive toxicity
ISO 10993-10, Biological evaluation of medical devices — Part 10: Tests for irritation and delayed-type
hypersensitivity
ISO 10993-12, Biological evaluation of medical devices — Part 12: Sample preparation and reference
materials
ISO 10993-17:2002, Biological evaluation of medical devices — Part 17: Establishment of allowable limits for
leachable substances
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the terms and definitions given in ISO 10993-1, ISO 10993-17 and the
following apply.
3.1
simulated-use extraction
extraction to demonstrate compliance with the requirements of this part of ISO 10993, by evaluating residue
levels available to the patient or user from devices during the routine use of a device with water extraction to
simulate product use
1) To be published. (Revision of ISO 10993-1:2003)
3.2
exhaustive extraction
extraction until the amount of EO or ECH in a subsequent extraction is less than 10 % of that detected in the
first extraction, or until there is no analytically significant increase in the cumulative residue levels detected
NOTE As it is not possible to demonstrate the exhaustive nature of residual recovery, the definition of exhaustive
extraction adopted is as above.
4 Requirements
4.1 General
NOTE Information on the derivation of the limits in this part of ISO 10993 as well as other important background
information and guidance relevant to the use of this document is contained in the informative annexes.
This clause specifies maximum allowable residues for ethylene oxide (EO) for each individual medical device
sterilized with EO. As noted in the introduction to ISO 11135-1:2007, when determining the suitability of EO for
sterilization of medical devices, it is important to ensure that the levels of residual EO, ethylene chlorohydrin
(ECH) and ethylene glycol (EG) pose a minimal risk to the patient in normal product use. Moreover, when the
choice for EO sterilization has been made, irrespective of the provisions of this standard, exposure to EO
residues should be minimized. Maximum allowable residues for ECH, when ECH has been found to be
present in medical devices sterilized with EO, are also specified. Local effects (e.g., irritation) have been
considered and are incorporated in the tolerable contact limit (TCL) as discussed in 4.3.5.2 and Annex G for
EO, and 4.3.5.3 and Annex H for ECH. No device limits are specified for EG because a risk assessment
(Annex I) indicates that calculated allowable levels are higher than those likely to occur in a medical device.
However, the potential exists for acute haemodynamic and haemolytic effects to occur following rapid
intravenous administration of hyperosmolar compounds like EG. Ethylene oxide sterilization of medical
devices would not be expected to produce hyperosmolar solutions. Methods for the determination of EO and
ECH are given in 4.4.
The requirements in this part of ISO 10993 are in addition to the biological testing requirements set out in
ISO 10993-1. For devices sterilized using ethylene oxide, attention shall be paid in particular to ISO 10993-3
and ISO 10993-10. All applicable requirements of ISO 10993-1 shall take into account the EO residual level at
the time of release for each individually designed medical device.
Results of the biological assessment of the device may dictate more stringent limits than those specified
in 4.3, which are designed to protect against systemic effects.
4.2 Categorization of devices
In establishing the maximum daily doses of EO and ECH that a medical device is allowed to deliver to
patients, devices shall be categorized according to the duration of contact.
Devices shall be placed into one of three exposure categories in accordance with ISO 10993-1:—, 5.3:
a) limited exposure (A) – devices whose cumulative single, multiple or repeated use or contact is up to 24 h;
b) prolonged exposure (B) – devices whose cumulative single, multiple, or repeated long-term use or
contact is likely to exceed 24 h but not 30 d;
c) permanent contact (C) – devices whose cumulative single, multiple or repeated long-term use or contact
exceeds 30 d.
If a material or device can be placed in more than one duration category, the more rigorous testing and/or
evaluation considerations should apply. With multiple exposures, the decision into which category a device is
placed should take into account the potential cumulative effect, bearing in mind the period of time over which
these exposures occur.
NOTE As it is applied in this part of ISO 10993, “multiple use” is defined to mean repeated use of the same device
type, e.g. dialyser cartridges.
2 © ISO 2008 – All rights reserved
4.3 Allowable limits
4.3.1 General
For each medical device, the maximum allowable doses of EO and ECH delivered to patients shall not exceed
the values given below for the exposure category that the device has been placed into in accordance with 4.2.
The limits for permanent contact and prolonged exposure devices are expressed as maximum average daily
doses. These limits carry additional constraints for the first 24 h of the exposure period and, in the case of the
permanent contact devices, for the first 30 days. These constraints place limitations on the amount of EO and
ECH that can be delivered to the patient during these early time periods. If data are available, consideration
should be given for proportioning the limits downward if multiple devices with the residue of concern are used
at one time, or proportioning the limits upward when device use is only for a part of the exposure period of
concern. These concomitant exposure factors (CEF) and proportional exposure factors (PEF) are given in
ISO 10993-17. The procedure that was used to establish the allowable limits is described in Annex G for EO,
in Annex H for ECH, and the rationale for considering the establishment of allowable limits for EG is described
in Annex I.
4.3.2 Permanent contact devices
The average daily dose of EO to patient shall not exceed 0,1 mg/d. In addition, the maximum EO dose shall
not exceed:
⎯ 4 mg in the first 24 h;
⎯ 60 mg in the first 30 d;
⎯ 2,5 g in a lifetime.
The average daily dose of ECH to patient shall not exceed 0,4 mg/d. In addition, the maximum ECH dose
shall not exceed:
⎯ 9 mg in the first 24 h;
⎯ 60 mg in the first 30 d;
⎯ 10 g in a lifetime.
4.3.3 Prolonged exposure devices
The average daily dose of EO to patient shall not exceed 2 mg/d. In addition, the maximum EO dose shall not
exceed:
⎯ 4 mg in the first 24 h;
⎯ 60 mg in the first 30 d.
The average daily dose of ECH to patient shall not exceed 2 mg/d. In addition, the maximum ECH dose shall
not exceed:
⎯ 9 mg in the first 24 h;
⎯ 60 mg in the first 30 d.
4.3.4 Limited exposure devices
The average daily dose of EO to patient shall not exceed 4 mg.
The average daily dose of ECH to patient shall not exceed 9 mg.
4.3.5 Tolerable contact limits for surface contacting devices and implants
4.3.5.1 Overview
The tolerable contact limit (TCL) is expressed in units of micrograms per square centimetre for EO and
milligrams per square centimetre for ECH. The unit of square centimetre represents the surface area of the
patient-device interface.
NOTE The intent of this subclause is to prevent localized irritation due to EO or ECH released from the device.
4.3.5.2 Tolerable contact limit for EO
Either the EO TCL for surface contacting devices and implants shall not exceed 10 µg/cm or it shall exhibit
negligible irritation as specified in ISO 10993-10.
4.3.5.3 Tolerable contact limit for ECH for surface contacting devices
Either the ECH TCL for surface contacting devices and implants shall not exceed 5 mg/cm or it shall exhibit
negligible irritation as specified in ISO 10993-10.
4.3.6 Special situations
For multi-device systems the limits shall apply to each individual patient-contact device.
Residue of EO in intraocular lenses shall not exceed 0,5 µg EO per lens per day, or 1,25 µg per lens. Prorate
limits for other intraocular devices are set on the basis of the mass of the device, with the mass of an
intraocular lens taken as 20 mg. The acceptability of ECH levels in intraocular devices made from viscoelastic
materials that contain chlorine may need to be evaluated, as the level of ECH that results in ocular toxicity is
about four times greater than the corresponding EO level.
For blood cell separators used in patient and donor blood collection, the maximum allowable dose of EO is
10 mg and the maximum allowable dose of ECH shall not exceed 22 mg.
For blood oxygenators and blood separators, the maximum allowable dose of EO to patient is 60 mg and the
maximum allowable dose of ECH shall not exceed 45 mg.
For devices used in cardiopulmonary bypass procedures, the maximum allowable limits shall be 20 mg for EO
and 9 mg for ECH.
For extracorporeal blood purification devices, the EO and ECH limits specified shall be 4,6 mg/device, but the
allowable EO dose for a lifetime may be exceeded.
For drapes that are intended to contact only intact skin, the maximum allowable limits shall be the TCL of
2 2
10 µg/cm for EO and 5 mg/cm for ECH, or the drapes shall exhibit negligible irritation as specified in
ISO 10993-10.
NOTE The rationale for specifying EO limits for certain devices that are at variance with the general requirements
appears in Annex F.
A flowchart providing guidance for the application of this part of ISO 10993 to the determination of EO
residuals in medical devices is presented in Annex C.
4 © ISO 2008 – All rights reserved
4.4 Determination of EO and ECH residuals
4.4.1 General
4.4.1.1 Procedure
The procedure for determining compliance with 4.3 consists of extracting the residue from samples,
determining the amount of residue, determining the contact surface of the device, and analysing and
interpreting the data.
DANGER — Analysts and others who obtain samples should perform all work involving the use of the
chemicals and solvents required for these methods in a fume cupboard whilst wearing appropriate
protective clothing, and should review the Material Safety Data information for each chemical prior to
such use. Healthcare workers using EO-sterilized medical devices shall take appropriate precautions
to protect against exposure to residues, which may be required by local occupational health and
safety regulations.
4.4.1.2 Ethylene oxide
This is a flammable gas that is irritating to body surfaces and highly reactive. It is mutagenic under many
conditions, has fetotoxic and teratogenic properties, can adversely effect testicular function and can produce
injury to many organ systems in the body. In cancer studies in animals, inhalation exposure produced several
types of neoplastic changes including leukaemia, brain tumours and mammary tumours while ingestion or
subcutaneous administration produced tumours only at the site of contact. One investigator has reported
higher cancer and mortality rates in some subpopulations of exposed workers. However, the results of several
studies in workers have shown even weaker associations. See References [177], [178] and [181]. In 1994 the
International Agency for Research on Cancer (IARC) reclassified EO as a human carcinogen (class 1) based
mainly on its mechanism of action. See Reference [75].
4.4.1.3 Ethylene chlorohydrin
This is a flammable liquid that is irritating to body surfaces, acutely toxic and readily absorbed through the skin
in toxic amounts. It has weak mutagenic potential, has some potential to produce fetotoxic and teratogenic
changes and can produce injury to several organ systems in the body including lungs, kidneys, central
nervous system and cardiovascular system. It was negative in cancer bioassays in animals.
4.4.2 Determination of residue
A valid method of extraction and measurement shall be used to determine the amount of EO and, where
necessary, ECH delivered to the patient.
If ECH is not detected based on the results of analyses performed using the methods given in either K.4.2 or
K.4.7, no further monitoring for ECH is required.
NOTE Many gas chromatography (GC) methods that use a capillary column instead of a packed column will produce
EO, ECH and EG results during a single sample run.
The guiding principle in selecting appropriate extraction methods (4.4.6) for the quantitative determination of
EO and, where necessary, ECH is the evaluation of the dose to the patient in order to show compliance with
the requirements set out in 4.3.
Where residues are shown to be within the requirements for products tested by exhaustive extraction, there is
no need to further challenge the device by simulated-use extraction, provided all applicable limits in 4.3 are
met. When exhaustive extraction is used, particular attention shall be paid to the limits expressed for the first
24 h and for the first 30 days in 4.3.
Many analytical methods for these EO-sterilization residuals have been described and are reviewed in the
Bibliography. However, the enormous diversity of materials and methods of construction of sterile medical
devices may, in certain cases, still present problems in determining residual EO and ECH levels using the
methods given in the Bibliography. Therefore, any method that has been shown to be analytically sound (i.e.
demonstrated accuracy, precision, linearity, sensitivity, and selectivity) may be used, provided that it has been
validated. Annex A contains general validation requirements for gas chromatographic methods.
4.4.3 Product sampling and sample “blank”
4.4.3.1 Product sampling
Samples to be used for residual analysis shall be selected in such a manner as to be truly representative of
the product. When selecting samples, attention shall be given to the many factors described in Annex D.
Since many of these factors influence not only the initial levels of residuals in device components but also the
rate of residue dissipation, they shall also be considered when test samples are drawn from a processed load
and sent to the laboratory for analysis. Removal of the product samples from the processed load soon after a
sterilization cycle is completed and shipment to a laboratory far from the sterilization site or storage in the
laboratory for later analysis can jeopardize correlations of residual levels on the samples with those on the
rest of the load. Moreover, if samples cannot be drawn from the load and handled so that the effect on
aeration conditions for the sample will be negligible, an experiment to establish the relationship between the
sample aeration and load aeration at various seasons of the year shall be carried out.
Precautions shall be taken to minimize or control the effects of laboratory conditions on the rate of aeration for
test samples that have been removed from a product load (see D.1.5). In addition, operator and analyst safety
shall be ensured. Samples should remain with the product load until the day of analysis or until test samples
are retrieved and immediately frozen. The time between removal of samples from a controlled aeration area
and the beginning of extraction should be held to a minimum. Samples shall be sealed, shipped and stored
frozen when analysis is delayed. Samples shall be shipped on dry ice on overnight delivery. Dry ice shall
remain in the shipping container throughout the shipment and be present when the package is opened in the
laboratory. Test samples may also be taken directly from the product load at the desired aeration interval and
immediately placed into a headspace vial, which is sealed and then shipped to the laboratory for analysis. As
an alternative, samples may be extracted and the extraction fluid shipped to the analytical laboratory for
analysis. If the extraction fluid is water, then shipment shall be done such that the fluid is kept at ice-cold
temperatures (< 10 °C) until arrival. Testing should be carried out to measure hydrolysis of EO to EG.
Samples to be analysed shall be placed in a fume cupboard and removed from the packaging. Samples shall
be prepared according to any applicable pre-use instructions in the product labelling. Extractions shall be
started as soon as possible after the device has been removed from the packaging or pre-use preparations
have been completed.
4.4.3.2 Sample “blank”
To ensure that no other sample matrix components with the same retention time as any of the residues being
determined are present, a “blank” sample shall be evaluated for the possible presence of such interferences
by the extraction of a non-sterilized sample using the identical procedure being applied to the EO-sterilized
samples. In the event of materials being extracted from such a “blank” with conflicting or overlapping retention
times in the GC analysis, chromatographic conditions shall be modified to separate the interfering peak from
the analyte peak, or an alternative analytical procedure shall be used.
4.4.4 Sample/fluid ratios
The volume of fluid used to extract residues from devices, or representative sections of them, shall be
sufficient to maximize extraction efficiency while maintaining detection sensitivity. The nature and size of the
device sample therefore determines what constitutes the optimal fluid volume for extraction. Therefore, to
maximize analytical sensitivity, a minimum amount of extraction fluid should be used depending on the
extraction method required and size of the sample. Devices composed of highly absorbent materials or those
from which residues are extracted by filling may require sample/extraction fluid ratios reflecting increased fluid
volume. In any case, sample/extraction fluid ratios shall not undermine detection sensitivity.
6 © ISO 2008 – All rights reserved
4.4.5 Extraction time and conditions
The aim of product extraction is to indicate the worst-case amount that could be delivered to the patient in
actual use of the device: on a daily basis for limited exposure items; on a daily and up to monthly basis for
prolonged exposure items; on a daily, monthly, and up to a lifetime basis for permanent contact items. As
indicated in Annexes E and F, exhaustive extraction as described below can be a useful alternative for
permanent contact devices, provided that shorter-term constraints are ensured.
4.4.6 Product extraction
4.4.6.1 Overview
There are two basic extraction methods used for the determination of EO-sterilization residuals in medical
devices: simulated-use extraction, which is the reference method; exhaustive extraction, which represents an
acceptable alternative in certain situations. The choice of extraction method shall be based on the intended
use of the device. Examples of suggested extraction methods are shown in Annex K.
The extraction method chosen shall represent the intended use of the product with the greatest challenge to
the patient and not solely expeditious analysis or to minimize the apparent concentration of residuals.
Extraction temperatures and times shall be determined based on the nature of the patient's exposure and the
patient's duration of contact with the device as described in 4.2 and 4.3. See ISO 10993-12 for extraction
temperatures.
The analyst is cautioned that for certain devices, simulated-use extraction may result in relatively large elution
volumes. Should this occur it might significantly increase the limit of detection for the residual material to the
point where a determination of compliance with this part of ISO 10993 is compromised.
Small devices shall be extracted in a suitable container. When a device is too large to be extracted in its
entirety, it may be necessary to extract several representative portions of the device components in order to
ensure confidence in the data derived.
These representative portions may be selected in one of two ways. If several varied materials are used, the
proportion of each component, as compared with the total sample mass, should parallel the ratio of that
component to the total mass of the device being tested. An alternative method would be to select one of the
components for testing, subsequent to an evaluation demonstrating that it represented the worst case with
regard to residual content. The method chosen shall be validated.
4.4.6.2 Simulated-use extraction (reference method)
Simulated-use aqueous extraction is the reference method in that it is the only method that produces results
directly comparable to the limits specified in 4.3. These limits are expressed in terms of delivered dose of EO
and ECH to patients.
Since it is necessary to evaluate the residue levels available to the patient, or other end user, from devices in
routine use, extraction methods that simulate use are required. Simulated-use extraction shall be carried out
under conditions that provide the greatest challenge to the intended use.
For example, many blood-contacting and parenteral devices can be extracted with water by filling or flushing
the blood or fluid path (whichever is appropriate). Samples shall be extracted for a time equivalent to or
exceeding the maximum time for single use, and at temperatures that provide the greatest realistic simulated
challenge.
To determine the dose of EO and, where necessary, ECH delivered to the patient or user over the course of
normal product use, simulated-use aqueous extraction procedures are used.
NOTE The amounts of EO (or ECH) extracted by simulating normal product use are not necessarily similar to the
total product residual content.
Water (see [92]) is commonly used for the recovery of residual EO, ECH (and EG if there is any concern
about hydrolysis of EO) in simulated-use extractions. Water is used for elution of EO residuals from the
sample rather than to dissolve the sample material itself. If the intent is to simulate product use by filling the
device, the device should be filled so as to eliminate any air pockets: extract devices that are wholly or
partially in contact with the body during use at 37 °C (body temperature); extract devices having no immediate
body contact during use (e.g., hypodermic syringes) at 25 °C (room temperature). See also ISO 10993-12. If
the assay is not performed immediately, the extract should be decanted from the sample and sealed in a
poly-(tetrafluoroethylene) (PTFE)-lined, septum-capped vial. The headspace in the vial of any standard
solution or extract shall be less than 10 % of the total volume. The extract can be stored in the refrigerator for
several days (see Annex F) but, where water extraction is used, caution shall be taken, as EO may convert to
EG or ECH (or both) during the extraction period as well as during storage of the extract (see [35]). The
analyst shall evaluate the possibility of this conversion to EG and/or ECH at the analysis site when extracting
the sample with water.
4.4.6.3 Exhaustive extraction (acceptable alternative method)
4.4.6.3.1 Overview
Exhaustive extraction represents an acceptable alternative and can provide useful information. It produces
results that would tend to represent a dose greater than or equal to one the patient may receive. Because
such an extraction precludes measurement of dose as a function of time, it does not ensure that the mass of
residue is not delivered to the patient on the first day or during the first month of exposure. However, when all
applicable limits in 4.3 are met and residues are shown to be within the requirements for products tested by
exhaustive extraction, there is no need to further challenge the device by simulated-use extraction. When
exhaustive extraction is used, particular attention shall be paid to the limits expressed for the first 24 h and for
the first 30 d in 4.3.
Exhaustive extraction methods are intended to recover the entire residual content of a device. For EO
determination, extraction procedures used include thermal extraction followed by headspace gas analysis,
solvent extraction procedures, with either headspace gas analysis of the solvent extract, chromatography of
the solvent extract, or preparation of the bromohydrin derivative of EO which is determined using a more
sensitive GC detector such as an electron capture detector.
4.4.6.3.2 Residual ethylene oxide
A variety of extraction fluids has been used for the exhaustive recovery of residual EO. Thermal desorption
followed by headspace gas analysis, as described in K.4.3, is an example of a procedure that does not use an
extraction fluid. When conducted as described, headspace methods are considered exhaustive since they are
designed to recover all of the residual EO from the sample. However, headspace methods may not be
feasible or preferred for intact testing of large or complex devices. The analyst shall exercise caution in the
execution of headspace methods when evaluating residue levels in polymer materials such as
poly-(methylmethacrylate) to ensure total recovery of EO.
For solvent extraction procedures, selection of a suitable extraction fluid depends on the material composition
of the device and its components. To facilitate complete recovery of EO from the sample, fluids that dissolve
the sample material are generally preferred in an exhaustive extraction, provided that interfering substances
are not also put into solution by the procedure. Solvent extraction procedures that are combined with
headspace gas analysis are described in K.4.4 and such procedures may be able to separate EO from
co-extracted interfering chemicals from the sample matrix. Several extraction fluids have been evaluated
through interlaboratory comparison testing, see References [112], [113] and [114].
Prudent analytical procedure dictates that, in the initial analysis of a given material, more than one extraction
procedure shall be used to validate quantitative recovery whenever an exhaustive extraction is to be
performed. For devices containing a relatively small amount of residual EO, the commonly used methods may
not be capable of extracting these small amounts, even after relatively long extraction times.
8 © ISO 2008 – All rights reserved
4.4.6.3.3 Residual ethylene chlorohydrin
Water is typically used to extract residual ECH from medical devices using methods similar to those described
for determining residual EO.
4.4.7 Data analysis and interpretation
4.4.7.1 Calculation of amount of residue extracted
The concentration of residue observed in the extracts, C , is converted to the amount delivered to a patient, in
e
milligrams, M , as follows.
d
Residue extracted by simulated use may be calculated as follows:
n
MC=()×V (1)
de∑ nne
Residue extracted by exhaustive extraction may be calculated as follows:
n
m
d
MC=×()V× (2)
de∑ nne
m
s
where
M is the extract residue, in milligrams;
d
n is the number of extractions;
C is the amount of EO in milligrams per millilitre of extract as derived from the standard curve;
e
V is the extract volume, in millilitres;
e
m is the entire device mass, in grams;
d
m is the mass of sample, in grams.
s
NOTE This applies only if a portion of the device is extracted.
4.4.7.2 Calculation of average delivered dose, M , for comparison to allowable limits in 4.3
add
For permanent contact devices, the average delivered dose, M , in milligrams per day, is as follows:
add
M
d
M = (3)
add
25 000
where
25 000 is the number of days per lifetime;
M is the extract residue, in milligrams.
d
Permanent contact devices shall also meet the prolonged exposure and limited exposure limits as calculated
below.
For prolonged exposure devices
M
d
M = (4)
add
where
30 is the number of days per month;
M is the extract residue, in milligrams.
d
Prolonged exposure devices shall also meet the limited exposure limits as calculated below.
For limited exposure devices:
M = M (5)
add d
5 Product release
5.1 General
A product is in compliance with this part of ISO 10993 when it meets the requirements for EO and, if
applicable, ECH. If sufficient experimental data on residue diffusion kinetics are available, it may be possible
to group devices for quality assurance testing based on similarity of materials, manufacturing processes and
use (see Annex D).
For release of batches of EO-sterilized product, one of the two methods in 5.2 and 5.3 respectively shall be
used.
5.2 Release of products without dissipation curve data
When dissipation curve data are not available on a product, the product may be released if it is in compliance
with this part of ISO 10993 and the data were obtained from testing carried out according to appropriate
procedures delineated in Annex K and meet the requirements for EO and, if applicable, ECH set out in 4.3.
5.3 Procedure for product release using residue dissipation curves
Dissipation curves are used to estimate the post-sterilization time required for products, or families of similar
products, to reach residue limits, principally for EO, in compliance with 4.3. Products shall be released to the
marketplace according to predetermined post-sterilization times and conditions defined by experimental
dissipation curves so that the target EO residue levels for the device, as set out in 4.3, are ensured. The
product aeration concerns documented in Annex D are to be considered by pooling data from sterilization
loads taken from aeration or quarantine storage at different times of the year if aeration temperatures differ.
Re-sterilization of product and the presence of other EO-sterilized medical devices in adjacent areas shall also
be considered when obtaining experimental data to generate such dissipation curves.
Release of products manufactured and sterilized under controlled conditions, as described in ISO 11135-1,
may be carried out if data are pooled from a minimum of three sterilization lots run at different times.
Dissipation of EO from most materials and devices follows first-order kinetics, i.e. (ln[EO])α (time after
sterilization). A plot of the natural logarithm of the experimentally determined EO concentration against time
after sterilization is linear. Release shall then be based on the time after sterilization when the mean
regression line intersects the maximum allowable residue. This approach may be used for products which are
not sterilized in sufficient quantity (numbers of sterilization runs) for the procedure described below to be
applied, or may be used while the dissipation curve data described is being collected. Various alternative
methods can be used; for example, if dissipation curves are established whereby samples are tested after the
residual limits have been met, interpolation of the dissipation curve can be used to establish the release of the
product after sterilization.
10 © ISO 2008 – All rights reserved
Regression analysis of pooled da
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 10993-7
Deuxième édition
2008-10-15
Évaluation biologique des dispositifs
médicaux —
Partie 7:
Résidus de stérilisation à l'oxyde
d'éthylène
Biological evaluation of medical devices —
Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals
Numéro de référence
©
ISO 2008
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Sommaire Page
Avant-propos. iv
Introduction . vi
1 Domaine d'application. 1
2 Références normatives . 1
3 Termes et définitions. 2
4 Exigences . 2
4.1 Généralités . 2
4.2 Classification des dispositifs . 3
4.3 Limites admissibles. 3
4.4 Détermination des taux de résidus d'oxyde d'éthylène et de chlorhydrate d'éthylène . 5
5 Libération du produit. 11
5.1 Généralités . 11
5.2 Libération des produits en l'absence de courbes de dissipation. 11
5.3 Libération des produits en présence de courbes de dissipation . 12
Annexe A (normative) Évaluation des chromatogrammes en phase gazeuse . 14
Annexe B (informative) Détermination des taux d'oxyde d'éthylène et de chlorhydrate d'éthylène
par chromatographie en phase gazeuse. 18
Annexe C (informative) Diagramme de flux et directives pour l'application de la série de normes
de la présente partie de l'ISO 10993 afin de déterminer les taux de résidus d'oxyde
d'éthylène et de chlorhydrate d'éthylène dans les dispositifs médicaux. 22
Annexe D (informative) Facteurs influençant les résidus de produit . 30
Annexe E (informative) Conditions d'extraction pour la détermination des taux résiduels d'oxyde
d'éthylène . 32
Annexe F (informative) Justificatifon pour les dispositions de la présente partie de l'ISO 10993 . 33
Annexe G (informative) Établissement de limites admissibles d'oxyde d'éthylène. 38
Annexe H (informative) Établissement de limites admissibles de chlorhydrate d'éthylène . 58
Annexe I (informative) Établissement de limites admissibles d'éthylène glycol. 68
Annexe J (informative) Préparation d'étalons d'oxyde d'éthylène et de chlorhydrate d'éthylène. 73
Annexe K (informative) Méthodes de mesure des résidus d'oxyde d'éthylène. 77
Bibliographie . 85
Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes nationaux de
normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est en général confiée
aux comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude a le droit de faire partie du
comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales, gouvernementales et non
gouvernementales, en liaison avec l'ISO participent également aux travaux. L'ISO collabore étroitement avec
la Commission électrotechnique internationale (CEI) en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les Normes internationales sont rédigées conformément aux règles données dans les Directives ISO/CEI,
Partie 2.
La tâche principale des comités techniques est d'élaborer les Normes internationales. Les projets de Normes
internationales adoptés par les comités techniques sont soumis aux comités membres pour vote. Leur
publication comme Normes internationales requiert l'approbation de 75 % au moins des comités membres
votants.
L'attention est appelée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l'objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L'ISO ne saurait être tenue pour responsable de ne
pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence.
L'ISO 10993-7 a été élaborée par le comité technique ISO/TC 194, Évaluation biologique des dispositifs
médicaux.
Cette deuxième édition annule et remplace la première édition (ISO 10993-7:1995), qui a fait l'objet d'une
révision technique.
L'ISO 10993 comprend les parties suivantes, présentées sous le titre général Évaluation biologique des
dispositifs médicaux:
⎯ Partie 1: Évaluation et essais au sein d'un système de gestion du risque
⎯ Partie 2: Exigences relatives à la protection des animaux
⎯ Partie 3: Essais concernant la génotoxicité, la cancérogénicité et la toxicité sur la reproduction
⎯ Partie 4: Choix des essais pour les interactions avec le sang
⎯ Partie 5: Essais concernant la cytotoxicité in vitro
⎯ Partie 6: Essais concernant les effets locaux après implantation
⎯ Partie 7: Résidus de stérilisation à l'oxyde d'éthylène
⎯ Partie 9: Cadre pour l'identification et la quantification des produits potentiels de dégradation
⎯ Partie 10: Essais d'irritation et de sensibilisation cutanée
⎯ Partie 11: Essais de toxicité systémique
⎯ Partie 12: Préparation des échantillons et matériaux de référence
⎯ Partie 13: Identification et quantification de produits de dégradation de dispositifs médicaux à base de
polymères
iv © ISO 2008 – Tous droits réservés
⎯ Partie 14: Identification et quantification des produits de dégradation des céramiques
⎯ Partie 15: Identification et quantification des produits de dégradation issus des métaux et alliages
⎯ Partie 16: Conception des études toxicocinétiques des produits de dégradation et des substances
relargables
⎯ Partie 17: Établissement des limites admissibles des substances relargables
⎯ Partie 18: Caractérisation chimique des matériaux
⎯ Partie 19: Caractérisations physicochimique, morphologique et topographique des matériaux
[Spécification technique]
⎯ Partie 20: Principes et méthodes relatifs aux essais d'immunotoxicologie des dispositifs médicaux
[Spécification technique]
Introduction
Les exigences relatives à l'élaboration, à la validation et à la surveillance de routine du procédé de
stérilisation à l'oxyde d'éthylène des dispositifs médicaux sont spécifiées dans les Normes internationales
élaborées par l'ISO/TC 198. Certaines exigences relatives aux essais biologiques, à la sélection des essais et
à la classification des dispositifs médicaux sont traitées dans les différentes Normes internationales élaborées
par l'ISO/TC 194. Les exigences spécifiques relatives aux résidus du procédé de stérilisation à l'oxyde
d'éthylène ou à d'autres procédés de stérilisation sont traitées par l'ISO/TC 194. D'autres Normes
internationales sont consacrées aux exigences particulières concernant les contrôles biologiques pour des
produits spécifiques.
Comme indiqué dans l'introduction de l'ISO 11135-1:2007, pour déterminer s'il y a lieu d'utiliser de l'oxyde
d'éthylène (OE) pour la stérilisation de dispositifs médicaux, il est important de s'assurer que les niveaux des
résidus d'oxyde d'éthylène, de chlorhydrate d'éthylène (ECH) et d'éthylène glycol (EG) présentent un
minimum de risque pour le patient lors d'une stérilisation normale du produit. Par conséquent, il est important
d'envisager l'utilisation de matériaux et de procédés de stérilisation alternatifs pendant le développement et la
conception du produit. L'oxyde d'éthylène est connu pour présenter de nombreux effets biologiques. Lors de
la mise au point de la présente partie de l'ISO 10993, ces effets ont été pris en considération et ils
comprennent des irritations, des lésions organiques, une mutagénicité et une carcinogénicité chez l'Homme et
l'animal, ainsi que des effets sur la reproduction chez l'animal. Les effets nocifs du chlorhydrate d'éthylène et
de l'éthylène glycol ont fait l'objet du même type de considérations. En pratique, pour la plupart des dispositifs,
l'exposition à l'oxyde d'éthylène et au chlorhydrate d'éthylène est considérablement plus faible que les valeurs
maximales définies dans la présente partie de l'ISO 10993.
En outre, si l'on choisit la stérilisation à l'oxyde d'éthylène sans tenir compte des dispositions de la présente
partie de l'ISO 10993, il convient de réduire le plus possible l'exposition aux résidus d'oxyde d'éthylène. Les
exigences de la présente partie de l'ISO 10993 viennent en complément de celles concernant l'évaluation et
les essais biologiques à appliquer pour chaque dispositif médical, telles qu'indiqué dans l'ISO 10993-1. Les
exigences relatives à l'évaluation et aux essais biologiques, associées aux valeurs limites résiduelles du
procédé de stérilisation à l'oxyde d'éthylène, justifient ainsi la sécurité d'emploi d'un dispositif stérilisé à
l'oxyde d'éthylène. Les taux résiduels maximaux admissibles pour le chlorhydrate d'éthylène (ECH) pouvant
être présents dans les dispositifs médicaux stérilisés avec de l'oxyde d'éthylène sont également définis. Les
effets locaux (par exemple les irritations) ont été pris en compte et sont intégrés dans la limite de contact
tolérable (TCL) comme traité en 4.3.5.2 et dans l'Annexe G pour l'oxyde d'éthylène et en 4.3.5.3 et dans
l'Annexe H pour le chlorhydrate d'éthylène.
vi © ISO 2008 – Tous droits réservés
NORME INTERNATIONALE ISO 10993-7:2008(F)
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 7:
Résidus de stérilisation à l'oxyde d'éthylène
1 Domaine d'application
La présente partie de l'ISO 10993 spécifie les limites admissibles des résidus d'oxyde d'éthylène (OE) et de
chlorhydrate d'éthylène (ECH) pour des dispositifs médicaux individuels stérilisés à l'oxyde d'éthylène, les
modes opératoires pour le mesurage de l'oxyde d'éthylène et du chlorhydrate d'éthylène et les méthodes de
mesure en vue de déterminer leur conformité et de procéder à leur libération. Une documentation
supplémentaire, y compris des directives et un diagramme de flux sont également inclus dans les annexes
informatives.
Les dispositifs stérilisés à l'oxyde d'éthylène ne présentant pas de contact avec le patient (par exemple les
dispositifs de diagnostic in vitro) ne sont pas couverts par la présente partie de l'ISO 10993.
NOTE La présente partie de l'ISO 10993 ne spécifie pas les limites pour l'éthylène glycol (EG).
2 Références normatives
Les documents de référence suivants sont indispensables pour l'application du présent document. Pour les
références datées, seule l'édition citée s'applique. Pour les références non datées, la dernière édition du
document de référence s'applique (y compris les éventuels amendements).
1)
ISO 10993-1:— , Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 1: Évaluation et essais au sein
d'un système de gestion du risque
ISO 10993-3, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 3: Essais concernant la génotoxicité, la
cancérogénicité et la toxicité sur la reproduction
ISO 10993-10, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 10: Essais d'irritation et
d'hypersensibilité retardée
ISO 10993-12, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 12: Préparation des échantillons et
matériaux de référence
ISO 10993-17:2002, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 17: Établissement des limites
admissibles des substances relargables
1) À publier. (Révision de l'ISO 10993-1:2003)
3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions donnés dans l'ISO 10993-1, l'ISO 10993-17
ainsi que les suivants s'appliquent.
3.1
extraction avec simulation d'utilisation
extraction pour démontrer la conformité aux exigences de la présente partie de l'ISO 10993, par évaluation
des taux résiduels acceptables pour le patient ou l'utilisateur, lors de l'utilisation de routine d'un dispositif par
une méthode d'extraction à l'eau destinée à simuler l'utilisation du produit
3.2
extraction exhaustive
extraction nécessaire pour que la quantité d'oxyde d'éthylène ou de chlorhydrate d'éthylène retrouvée dans
une extraction ultérieure représente moins de 10 % de celle détectée lors de la première extraction, ou
jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'augmentation analytique significative des taux résiduels cumulés
NOTE Comme il n'est pas possible de démontrer la nature exhaustive de la récupération des résidus, la définition de
l'extraction exhaustive est celle adoptée ci-dessus.
4 Exigences
4.1 Généralités
NOTE Les informations sur la dérivation des limites dans la présente partie de l'ISO 10993 ainsi que d'autres
informations et directives importantes en rapport avec l'utilisation de la présente partie de l'ISO 10993 se trouvent dans les
annexes informatives.
Le présent article spécifie les taux résiduels maximaux admissibles d'oxyde d'éthylène (OE) présents
individuellement dans chaque dispositif médical stérilisé avec de l'oxyde d'éthylène. Comme indiqué dans
l'introduction de l'ISO 11135-1, pour déterminer s'il y a lieu d'utiliser de l'oxyde d'éthylène (OE) pour la
stérilisation de dispositifs médicaux, il est important de s'assurer que les niveaux des résidus d'oxyde
d'éthylène, de chlorhydrate d'éthylène (ECH) et d'éthylène glycol (EG) présentent un risque minimal pour le
patient lors d'une utilisation normale du produit. En outre, si l'on choisit l'oxyde d'éthylène sans tenir compte
des dispositions de la présente Norme internationale, il convient de réduire le plus possible l'exposition aux
résidus d'oxyde d'éthylène. Les taux résiduels maximaux admissibles pour le chlorhydrate d'éthylène (ECH)
pouvant être présents dans les dispositifs médicaux stérilisés avec de l'oxyde d'éthylène sont également
spécifiés. Les effets locaux (par exemple irritation) ont été pris en compte et sont intégrés dans la limite de
contact tolérable (TCL) comme discuté en 4.3.5.2 et dans l'Annexe G pour l'oxyde d'éthylène et en 4.3.5.3 et
dans l'Annexe H pour le chlorhydrate d'éthylène. Aucune limite d'exposition n'est définie pour l'éthylène
glycol (EG) car l'estimation du risque (Annexe I) indique que les niveaux admissibles calculés sont supérieurs
à ceux susceptibles d'être trouvés dans un dispositif médical. Toutefois, il existe un risque d'effets
hémodynamique et hémolytique aigus après une administration par voie intraveineuse rapide de composés
hyperosmolaires comme l'éthylène glycol. La stérilisation à l'oxyde d'éthylène de dispositifs médicaux ne
génère en principe pas de solutions hyperosmolaires. Les méthodes permettant de déterminer l'oxyde
d'éthylène et l'éthylène glycol sont donnés en 4.4.
Les exigences de la présente partie de l'ISO 10993 viennent s'ajouter aux exigences des essais biologiques
définis dans l'ISO 10993-1. Pour les dispositifs stérilisés avec l'oxyde d'éthylène, on doit prêter une attention
particulière à l'ISO 10993-3 et à l'ISO 10993-10. Toutes les exigences applicables de l'ISO 10993-1 doivent
prendre en compte le taux résiduel d'oxyde d'éthylène au moment de la libération de chaque dispositif
médical individuel.
Les résultats de l'estimation biologique du dispositif peuvent imposer des limites plus restrictives que celles
définies en 4.3, qui sont élaborées pour la protection contre des effets systémiques.
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4.2 Classification des dispositifs
En établissant les doses maximales journalières d'oxyde d'éthylène et de chlorhydrate d'éthylène qu'un
dispositif médical peut délivrer aux patients, les dispositifs doivent être classés en fonction de la durée du
contact.
Les dispositifs doivent être classés dans l'une des trois catégories d'exposition suivantes conformément à
l'ISO 10993-1:—, 5.3:
a) exposition limitée (A): dispositif dont l'utilisation ou le contact unique ou multiple est généralement
inférieur ou égal à 24 h;
b) exposition prolongée (B): dispositif dont l'utilisation ou le contact unique, multiple ou à long terme est
susceptible de dépasser 24 h mais reste au-dessous de 30 jours;
c) contact permanent (C): dispositif dont l'utilisation ou le contact unique, multiple ou à long terme
dépasse 30 jours.
Si un matériau ou un dispositif peut être classé dans plus d'une catégorie d'exposition, il convient d'appliquer
les exigences d'essai les plus rigoureuses. Avec des expositions multiples, il convient que la décision
conduisant au choix de la catégorie dans laquelle un dispositif est classé prenne en compte l'effet cumulatif
potentiel, sans négliger le temps durant lequel ces expositions auront lieu.
NOTE Dans la présente partie de l'ISO 10993, «utilisation multiple» signifie l'utilisation répétée d'un même type de
dispositif, par exemple des cartouches de dialyse.
4.3 Limites admissibles
4.3.1 Généralités
Pour chaque dispositif médical, les doses maximales admissibles d'oxyde d'éthylène et de chlorhydrate
d'éthylène délivrées aux patients ne doivent pas dépasser les valeurs données ci-après pour la catégorie
d'exposition dans laquelle le dispositif a été classé, conformément à 4.2.
Les limites concernant les dispositifs à contact permanent ou à contact prolongé sont exprimées en doses
moyennes maximales journalières. Ces limites comportent également des contraintes supplémentaires
concernant les premières 24 h d'une période d'exposition et, dans le cas de dispositifs à contact permanent,
pour les 30 premiers jours. Ces contraintes établissent les limites quantitatives d'oxyde d'éthylène et de
chlorhydrate d'éthylène qui peuvent être délivrées au patient pendant ces premières périodes. Si des
informations sont disponibles, il convient de tenir compte d'une adaptation des limites à la baisse en cas
d'utilisation simultanée de multiples dispositifs avec d'importants résidus ou d'une adaptation des limites à la
hausse quand le dispositif n'est utilisé que pour une partie de la période d'exposition concernée. Ces facteurs
d'exposition concomitants (CEF) et les facteurs d'exposition proportionnels (PEF) sont traités dans
l'ISO 10993-17. Le mode opératoire utilisé pour établir les limites autorisées est décrit dans l'Annexe G pour
l'oxyde d'éthylène et dans l'Annexe H pour le chlorhydrate d'éthylène et les justifications pour établir les
limites admissibles pour l'éthylène glycol sont décrites dans l'Annexe I.
4.3.2 Dispositifs à contact permanent
La dose moyenne journalière d'oxyde d'éthylène reçue par le patient ne doit pas dépasser 0,1 mg/jour. En
outre, la dose maximale d'oxyde d'éthylène ne doit pas dépasser
⎯ 4 mg dans les premières 24 h,
⎯ 60 mg dans les 30 premiers jours, et
⎯ 2,5 g sur toute une vie.
La dose moyenne journalière de chlorhydrate d'éthylène reçue par le patient ne doit pas dépasser 2 mg/jour.
En outre, la dose maximale de chlorhydrate d'éthylène ne doit pas dépasser
⎯ 9 mg dans les premières 24 h,
⎯ 60 mg dans les 30 premiers jours, et
⎯ 10 g sur toute une vie.
4.3.3 Dispositifs à exposition prolongée
La dose moyenne journalière d'oxyde d'éthylène reçue par le patient ne doit pas dépasser 2 mg/jour. En outre,
la dose maximale d'oxyde d'éthylène ne doit pas dépasser
⎯ 4 mg dans les premières 24 h, et
⎯ 60 mg dans les 30 premiers jours.
La dose moyenne journalière de chlorhydrate d'éthylène reçue par le patient ne doit pas dépasser 2 mg/jour.
En outre, la dose maximale de chlorhydrate d'éthylène ne doit pas dépasser
⎯ 9 mg dans les premières 24 h, et
⎯ 60 mg dans les 30 premiers jours.
4.3.4 Dispositifs à exposition limitée
La dose moyenne journalière d'oxyde d'éthylène reçue par le patient ne doit pas dépasser 4 mg.
La dose moyenne journalière de chlorhydrate d'éthylène reçue par le patient ne doit pas dépasser 9 mg.
4.3.5 Limites de contact tolérables pour les dispositifs et les implants à contact superficiel
4.3.5.1 Généralités
La limite de contact tolérable (TCL) est exprimée en microgrammes par centimètre carré pour l'oxyde
d'éthylène et en microgrammes par centimètre carré pour le chlorhydrate d'éthylène. Les centimètres carrés
représentent l'aire de surface de l'interface patient-dispositif.
NOTE L'objet du présent paragraphe est d'éviter une irritation localisée due à l'oxyde d'éthylène ou au chlorhydrate
d'éthylène libéré par le dispositif.
4.3.5.2 Limite de contact tolérable de l'oxyde d'éthylène
La limite de contact tolérable de l'oxyde d'éthylène pour les dispositifs et les implants à contact superficiel ne
doit pas dépasser 10 µg/cm ou elle doit présenter une irritation négligeable conformément à l'ISO 10993-10.
4.3.5.3 Limite de contact tolérable du chlorhydrate d'éthylène pour les dispositifs à contact
superficiel
La limite de contact tolérable du chlorhydrate d'éthylène pour les dispositifs et implants à contact superficiel
ne doit pas dépasser 5 mg/cm ou elle doit présenter une irritation négligeable conformément à
l'ISO 10993-10.
4 © ISO 2008 – Tous droits réservés
4.3.6 Situations particulières
Pour les systèmes à dispositifs multiples, les limites doivent s'appliquer individuellement pour chaque
dispositif au contact du patient.
Les résidus d'oxyde d'éthylène sur les lentilles intraoculaires ne doivent pas dépasser 0,5 µg d'oxyde
d'éthylène par lentille et par jour, ni 1,25 µg par lentille. Les limites pour d'autres dispositifs intraoculaires sont
calculées au prorata de la masse du dispositif considéré, la masse d'une lentille intraoculaire étant considérée
comme égale à 20 mg. Il peut s'avérer nécessaire d'évaluer le niveau acceptable de chlorhydrate d'éthylène
dans les dispositifs intraoculaires réalisés en matériaux visco-élastiques qui contiennent du chlore, car le
niveau de chlorhydrate d'éthylène qui provoque une toxicité oculaire est d'environ quatre fois supérieur à celui
de l'oxyde d'éthylène.
Pour les séparateurs de cellules sanguines utilisés pour la collecte de sang chez les donneurs et les patients,
la dose maximale journalière d'oxyde d'éthylène est de 10 mg et la dose maximale admissible de chlorhydrate
d'éthylène ne devra pas dépasser 22 mg.
Pour les oxygénateurs et les séparateurs sanguins, la dose maximale admissible d'oxyde d'éthylène reçue
par le patient ne devra pas dépasser 60 mg et la dose maximale admissible de chlorhydrate d'éthylène est de
45 mg.
Pour les dispositifs utilisés dans les modes opératoires de circulation extracorporelle, la limite maximale
admissible doit être de 20 mg pour l'oxyde d'éthylène et de 9 mg pour le chlorhydrate d'éthylène.
Pour les dispositifs de dialyse extracorporelle, les limites des taux d'oxyde d'éthylène et de chlorhydrate
d'éthylène spécifiées doivent être 4,6 mg/dispositif, mais la dose d'oxyde d'éthylène admissible pour toute une
vie peut être supérieure.
Dans le cas de champs prévus pour être mis au contact de la peau intacte, la limite maximale admissible doit
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être la limite de contact tolérable de 10 µg/cm pour l'oxyde d'éthylène et 5 mg/cm pour le chlorhydrate
d'éthylène ou bien les champs doivent présenter une irritation négligeable conformément à l'ISO 10993-10.
NOTE La justification concernant la spécification des limites du taux d'oxyde d'éthylène pour certains dispositifs qui
ne sont pas en accord avec les exigences générales est décrite dans l'Annexe F.
Un diagramme de flux présentant des directives pour l'application de la présente partie de l'ISO 10993 dans le
cadre de la détermination des résidus d'oxyde d'éthylène dans les dispositifs médicaux est présenté dans
l'Annexe C.
4.4 Détermination des taux de résidus d'oxyde d'éthylène et de chlorhydrate d'éthylène
4.4.1 Généralités
4.4.1.1 Mode opératoire
Le mode opératoires pour déterminer la conformité à 4.3 consiste à extraire les résidus des échantillons, à
déterminer la quantité de résidus, à déterminer la surface de contact du dispositif et à analyser et interpréter
les données.
DANGER — Il importe que les analystes et les autres personnes travaillant sur les échantillons
effectuent tout travail demandant l'emploi de produits chimiques et de solvants nécessaires à ces
méthodes sous une hotte aspirante et avec des vêtements protecteurs adaptés. Il convient que ces
personnes consultent les fiches de données de sécurité (FDS) de chaque substance chimique avant
toute utilisation. Le personnel de santé utilisant des dispositifs médicaux stérilisés à l'oxyde
d'éthylène doit prendre des précautions appropriées pour se protéger de l'exposition aux résidus. Ces
précautions peuvent être imposées par les réglementations locales en matière de sécurité et de santé
sur le lieu de travail.
4.4.1.2 Oxyde d'éthylène
C'est un gaz inflammable, irritant pour les surfaces du corps et très explosif. Il est mutagène dans de
nombreux cas, possède des propriétés fœtotoxiques et tératogènes; il peut altérer la fonction testiculaire et
produire des lésions dans de nombreux organes de l'organisme. Dans les études de carcinogénèse réalisées
chez l'animal, l'exposition par inhalation a produit plusieurs types de modifications néoplastiques (leucémie,
tumeurs cérébrales et tumeurs de la glande mammaire), tandis que l'ingestion ou l'administration sous-
cutanée n'ont produit de tumeurs qu'au niveau du site de contact. Un auteur a montré que la fréquence des
cancers et de la mortalité est plus élevée chez certaines sous-populations de travailleurs exposés. Cependant,
les données de plusieurs études récentes réalisées chez les personnes exposées ne corroborent pas ce
résultat. Voir Références [177], [178] et [181]. En 1994, l'Agence internationale de recherche sur le cancer
(IARC) a reclassé l'oxyde d'éthylène dans la catégorie des carcinogènes humains (Classe 1) en raison
principalement de son mécanisme d'action. Voir Référence [75].
4.4.1.3 Chlorhydrate d'éthylène
C'est un liquide inflammable, irritant pour les surfaces du corps, présentant une toxicité aiguë et rapidement
absorbé par la peau en quantité toxique. Il présente un faible potentiel mutagène et semble produire quelques
effets fœtotoxiques et tératogènes; il peut produire des lésions dans différents organes tels que les poumons,
les reins, le système nerveux central et le système cardio-vasculaire. Il ne présente pas d'effets dans les
études de carcinogénèse réalisées chez l'animal.
4.4.2 Détermination des taux de résidus
Une méthode validée d'extraction et de mesure doit être utilisée pour déterminer la quantité d'oxyde
d'éthylène et, le cas échéant, la quantité de chlorhydrate d'éthylène délivrée au patient.
Si le chlorhydrate d'éthylène n'est pas détecté sur la base des résultats des analyses réalisées en utilisant les
méthodes données en K.4.2 ou K.4.7, il n'est pas nécessaire d'effectuer un contrôle supplémentaire de
présence de chlorhydrate d'éthylène.
NOTE Les méthodes de chromatographie en phase gazeuse (GC) qui utilisent une colonne capillaire au lieu d'une
colonne à garnissage traditionnelle permettent de séparer l'oxyde d'éthylène, le chlorhydrate d'éthylène et l'éthylène glycol
avec une seule injection.
Le principe directeur pour sélectionner les méthodes d'extraction appropriées (4.4.6) pour la détermination
quantitative de l'oxyde d'éthylène et, si nécessaire, du chlorhydrate d'éthylène est l'évaluation de la dose
délivrée au patient, de manière à démontrer la conformité aux exigences de 4.3.
Lorsque toutes les limites applicables exposées en 4.3 sont respectées et que les résidus se révèlent suivre
les exigences relatives aux produits soumis à essai par une extraction exhaustive, il n'est pas nécessaire de
soumettre à essai davantage le dispositif par une extraction avec simulation d'utilisation. Lorsqu'une
extraction exhaustive est utilisée, il convient de prêter une attention particulière aux limites définies en 4.3
pour les premières 24 h et les 30 premiers jours.
Plusieurs méthodes analytiques pour déterminer les taux de résidus après stérilisation à l'oxyde d'éthylène
ont été décrites et critiquées dans la Bibliographie. Cependant, l'énorme diversité des matériaux et des
méthodes de construction des dispositifs médicaux stériles peut, dans certains cas, encore présenter des
problèmes dans la détermination des taux de résidus d'oxyde d'éthylène et de chlorhydrate d'éthylène en
utilisant les méthodes décrites dans la Bibliographie. Par conséquent, toute méthode validée (exactitude,
fidélité, linéarité, sensibilité et sélectivité démontrées) peut être utilisée. L'Annexe A contient les exigences
générales de validation pouvant être utilisées pour les méthodes de chromatographie en phase gazeuse.
4.4.3 Échantillonnage du produit et échantillons à blanc
4.4.3.1 Échantillonnage du produit
Les échantillons destinés à être analysés pour déterminer la présence de résidus doivent être sélectionnés de
façon à être réellement représentatifs du produit. Au moment de la sélection des échantillons, une attention
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particulière doit être prêtée aux nombreux facteurs décrits dans l'Annexe D. Dans la mesure où plusieurs de
ces facteurs influencent non seulement les taux initiaux de résidus présents dans les composants du dispositif,
mais également la vitesse de dissipation des résidus, ils doivent également être pris en considération lorsque
les échantillons à soumettre à essai sont recueillis sur la charge traitée et envoyés au laboratoire pour être
analysés. L'enlèvement des échantillons de produit sur la charge traitée immédiatement après l'achèvement
d'un cycle de stérilisation et l'envoi à un laboratoire situé loin du site de stérilisation, ou un stockage dans le
laboratoire pour une analyse ultérieure, peuvent compromettre les corrélations entre les niveaux résiduels
retrouvés sur les échantillons et ceux du reste de la charge. En outre, si les échantillons ne peuvent pas être
recueillis sur la charge et manipulés de façon que l'effet sur les conditions d'aération de l'échantillon soit
négligeable, une expérience destinée à établir la relation entre l'aération de l'échantillon et celle de la charge
à diverses saisons de l'année doit être réalisée.
Des précautions doivent être prises pour réduire le plus possible ou contrôler les effets des conditions de
laboratoire sur la vitesse d'aération pour les échantillons à soumettre à essai ayant été retirés d'une charge de
produit (voir D.1.5.). En outre, la sécurité de l'opérateur et de l'analyste doit être assurée. Il convient que les
échantillons soient maintenus avec la charge de produit jusqu'au jour de l'analyse ou jusqu'au prélèvement
des échantillons à soumettre à essai et à leur congélation immédiate. Il convient que l'intervalle de temps
entre le retrait des échantillons d'une zone d'aération contrôlée et le début de l'extraction soit réduit au
minimum. Lorsque l'analyse est différée, les échantillons doivent être scellés, envoyés et stockés congelés.
Les échantillons doivent être envoyés dans de la carboglace par un service de livraison de nuit. La carboglace
doit être maintenue dans le conteneur de livraison pendant toute la livraison et être présente lorsque
l'emballage est ouvert au laboratoire. Il est également possible de prélever directement sur la charge de
produit les échantillons à soumettre à essai avec l'intervalle de temps désiré par rapport à l'aération, et de les
placer immédiatement dans un flacon à espace de tête, scellé puis envoyé au laboratoire pour analyse. En
alternative, les échantillons peuvent être extraits et le fluide d'extraction expédié au laboratoire analytique
pour analyse. Si le liquide d'extraction est l'eau, le transport doit être réalisé de telle sorte que le liquide soit
maintenu à la température de la glace (< 10 °C) jusqu'à l'arrivée. Il convient de réaliser les essais pour
mesurer l'hydrolyse de l'oxyde d'éthylène en éthylène glycol.
Il convient que les échantillons à analyser soient placés sous une hotte aspirante et retirés de leur emballage.
Les échantillons doivent être préparés selon les instructions préalables à l'utilisation du produit comme défini
dans la notice du produit. Il convient que les extractions débutent le plus vite possible après l'ouverture de
l'emballage ou la fin des préparations préliminaires des solutions utilisées pour l'analyse.
4.4.3.2 Échantillon à blanc
Pour s'assurer qu'aucun autre composant formant la matrice de l'échantillon et comportant le même temps de
rétention que les résidus à déterminer n'est présent, il convient d'évaluer la présence possible de ce type
d'interférence par un blanc d'échantillon, en procédant à une extraction d'un échantillon non stérilisé avec la
même méthode que celle mise en œuvre pour des échantillons stérilisés à l'oxyde d'éthylène. Si des
matériaux sont extraits de ce blanc et qu'ils présentent des temps de rétention contradictoires ou se
chevauchant mis en évidence dans les résultats de la chromatographie en phase gazeuse, les paramètres de
la chromatographie doivent être modifiés de façon à séparer le pic d'interférence du pic correspondant au
produit analysé, sinon une autre méthode d'analyse doit être utilisée.
4.4.4 Rapports échantillon/liquide
Le volume de liquide utilisé pour extraire les résidus des dispositifs médicaux ou des parties représentatives
de ces dispositifs doit être suffisant pour optimiser l'efficacité d'extraction tout en maintenant la sensibilité de
la détection. La nature et la taille de l'échantillon déterminent donc ce qui constitue le volume optimal de
liquide pour l'extraction. Par conséquent, pour optimiser la sensibilité analytique, il convient d'utiliser une
quantité minimale de liquide d'extraction en fonction du procédé d'extraction requis et de la taille de
l'échantillon. Les dispositifs composés de matériaux très absorbants ou ceux nécessitant un remplissage pour
mener à bien l'extraction des résidus sont susceptibles de nécessiter des rapports d'échantillon/liquide
d'extraction reflétant une augmentation du volume de liquide. Dans tous les cas, les rapports
échantillon/liquide d'extraction ne doivent pas altérer la sensibilité de la détection.
4.4.5 Conditions et temps d'extraction
L'objectif de l'extraction d'un produit est d'indiquer la quantité délivrée au patient dans le cas le plus
défavorable lors de l'utilisation réelle du dispositif. En cas d'exposition limitée, la dose considérée est d'un jour.
Pour une exposition prolongée, elle va d'un jour à un mois. Pour un contact permanent, elle est d'un jour, d'un
mois ou de la totalité de la vie. Comme cela est indiqué dans les Annexes E et F, une extraction exhaustive
réalisée de la façon décrite ci-dessous peut constituer une alternative utile quand il s'agit de dispositifs à
contact permanent, pour autant que les contraintes à plus court terme soient assurées.
4.4.6 Extraction du produit
4.4.6.1 Généralités
Il existe deux méthodes d'extraction fondamentales employées pour déterminer les taux résiduels de la
stérilisation à l'oxyde d'éthylène dans les dispositifs médicaux: l'extraction avec simulation d'utilisation, qui est
la méthode de référence et l'extraction exhaustive qui représente une alternative acceptable dans certaines
situations. Le choix de la méthode d'extraction doit être basé sur l'utilisation prévue du dispositif. Des
exemples de méthodes d'extraction proposées sont décrits dans l'Annexe K.
La méthode d'extraction choisie doit représenter l'utilisation prévue du produit avec les conditions les plus
éprouvantes pour le patient et pas seulement une analyse expéditive ou une minimisation de la concentration
apparente des résidus.
Les durées et les températures d'extraction doivent être basées sur la nature et la période d'exposition du
patient au dispositif comme décrit en 4.2. et en 4.3. Voir l'ISO 10993-12 pour les températures d'extraction.
L'analyste est averti que, pour certains dispositifs, l'extraction avec simulation d'utilisation peut donner des
volumes d'élution très importants. Dans ce cas, cela peut considérablement augmenter la limite de détection
pour le matériau résiduel au risque de compromettre la détermination de la conformité à la présente partie de
l'ISO 10993.
Les petits dispositifs doivent être placés dans un conteneur approprié. Quand un dispositif est trop grand pour
être extrait dans sa totalité, il peut être nécessaire d'extraire plusieurs portions représentatives des
composants du dispositif afin d'assurer la conformité aux données.
Ces portions représentatives peuvent être choisies d'une des deux façons suivantes. Si plusieurs matériaux
différents sont utilisés, il convient que la proportion de chaque composant par rapport à la masse totale des
échantillons soit proportionnelle au rapport de ce composant avec la masse totale du dispositif soumis à essai.
De manière alternative, on peut choisir l'un des composants soumis à essai suite à une évaluation démontrant
qu'il représente le pire cas concernant la teneur résiduelle. La méthode choisie doit être validée.
4.4.6.2 Extraction avec simulation d'utilisation (méthode de référence)
L'extraction aqueuse avec simulation d'utilisation est la méthode de référence qui est la seule à produire des
résultats directement comparables aux limites définies en 4.3. Ces limites sont exprimées en termes de dose
d'oxyde d'éthylène et de chlorhydrate d'éthylène délivrée aux patients.
Puisqu'il s'avère nécessaire d'évaluer les taux résiduels délivrés au patient ou à un utilisateur du dispositif
médical, il est nécessaire de recourir à des méthodes d'extraction avec simulation d'utilisation. L'extraction
avec simulation d'utilisation doit être réalisée dans les conditions les plus éprouvantes par rapport à
l'utilisation prévue.
Par exemple, de nombreux dispositifs en contact avec le sang ou des dispositifs parentéraux peuvent être
extraits à l'eau, en remplissant ou en purgeant la tubulure selon le cas. Les échantillons doivent être extraits
pendant un temps supérieur ou égal à la durée maximale d'une utilisation unique et à des températures
reflétant de façon la plus réelle qui soit les conditions d'une simulation d'utilisation.
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Pour déterminer la dose d'oxyde d'éthylène et, le cas échéant, la dose de chlorhydrate d'éthylène délivrée au
patient ou à l'utilisateur au cours de l'utilisation normale du produit, des méthodes d'extraction aqueuse avec
simulation d'utilisation sont employées.
NOTE Les quantités d'oxyde d'éthylène (ou de chlorhydrate d'éthylène) extraites en simulant une utilisation normale
du produit ne sont pas nécessairement semblables au taux résiduel total du produit.
L'eau (voir la Référence [92]) constitue le liquide d'extraction le plus couramment utilisé pour recueillir les
résidus d'oxyde d'éthylène, de chlorhydrate d'éthylène (et d'éthylène glycol en cas de problème concernant
l'hydrolyse d'oxyde d'éthylène) dans les extractions avec simulation d'utilisation. De l'eau est utilisée pour
l'élution des résidus d'oxyde d'éthylène plutôt que pour dissoudre l'échantillon lui-même. Si l'objectif est de
simuler l'utilisation du produit en remplissant le dispositif médical, il convient que cette opération soit effectuée
de façon à éliminer toute poche d'air: dispositifs d'extraction qui sont totalement ou partiellement en contact
avec l'organisme pendant une utilisation à 37 °C (température corporelle), dispositifs d'extraction n'ayant pas
de contact immédiat avec l'organisme pendant l'utilisation (par exemple seringues hypodermiques) à 25 °C
(température ambiante), voir également l'ISO 10993-12. Si l'analyse n'est pas réalisée immédiatement, il
convient que l'extrait soit décanté de l'échantillon et scellé dans un flacon en poly(tétrafluoroéthylène) (PTFE)
muni d'un bouchon à septum. L'espace de tête du flacon contenant une solution étalon ou un extrait doit
représenter moins de 10 % du volume total. L'extrait peut être stocké au réfrigérateur pendant plusieurs jours
(voir Annexe F), mais, lorsqu'on a recours à l'extraction à l'eau, il convient d'être prudent, puisque l'oxyde
d'éthylène peut se transformer en éthylène glycol (EG) ou en chlorhydrate d'éthylène (ECH) (ou les deux) au
cours de la période d'extraction ainsi que pendant le stockage de l'extrait (voir la Référence [35]). Il incombe à
l'analy
...
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