ISO 10993-17:2023
(Main)Biological evaluation of medical devices — Part 17: Toxicological risk assessment of medical device constituents
Biological evaluation of medical devices — Part 17: Toxicological risk assessment of medical device constituents
This document specifies the process and requirements for the toxicological risk assessment of medical device constituents. The methods and criteria used to assess whether exposure to a constituent is without appreciable harm are also specified. The toxicological risk assessment can be part of the biological evaluation of the final product, as described in ISO 10993-1. The process described in this document applies to chemical characterization information obtained in line with ISO 10993-18. When a toxicological risk assessment of either the compositional information or analytical chemistry data (e.g. extractable data or leachable data) are required to determine whether the toxicological risks related to the constituents are negligible or tolerable. The process described in this document is not intended to apply to circumstances where the toxicological risk has been estimated by other means, such as: — constituents, excluding cohort of concern or excluded chemicals, that are present in or extracted from a medical device at an amount representative of patient exposure below a relevant, toxicologically-based reporting threshold (see applicable requirements in ISO 10993-18:2020, Annex E and ISO/TS 21726); — a new or changed medical device for which chemical or biological equivalence has been established with an existing biocompatible or clinically established medical device (see applicable requirements in ISO 10993-18:2020, Annex C). The process described in this document is also not applicable to: — medical device constituents that do not contact the body (e.g. in vitro diagnostics); — biological risks associated with physical interactions of the medical device with the body (i.e. application of mechanical forces, energy or surface morphology, etc.), provided that the chemical exposure is not changed; — active pharmaceutical ingredients of device-drug combination products or biologic components of device-biologic combination products as additional regulatory considerations can apply; — exposure to a particular constituent that arises from sources other than the device, such as food, water or air.
Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 17: Appréciation du risque toxicologique des constituants des dispositifs médicaux
Le présent document spécifie le processus et les exigences pour l'appréciation du risque toxicologique des constituants des dispositifs médicaux. Les méthodes et les critères utilisés pour évaluer si l'exposition à un constituant ne présente pas de dommages significatifs sont également spécifiés. L'appréciation du risque toxicologique peut faire partie de l'évaluation biologique du produit final, comme décrit dans l'ISO 10993-1. Le processus décrit dans le présent document s'applique aux informations relatives à la caractérisation chimique collectées conformément à l'ISO 10993-18. Lorsqu'une appréciation du risque toxicologique portant sur les informations relatives à la composition ou sur les données de chimie analytique (par exemple, données sur les extractibles ou sur les relargables) est nécessaire pour déterminer si les risques toxicologiques liés aux constituants sont négligeables ou tolérables. Le processus décrit dans le présent document n'est pas destiné à s'appliquer aux cas où le risque toxicologique a été estimé par d'autres moyens, par exemple: — les constituants, à l'exclusion de la cohorte préoccupante ou des produits chimiques exclus, qui sont présents ou extraits d'un dispositif médical à une quantité représentative de l'exposition du patient inférieure à un seuil de déclaration pertinent, fondé sur des critères toxicologiques (voir les exigences applicables de l'ISO 10993-18:2020, l'Annexe E et l'ISO/TS 21726); — un dispositif médical nouveau ou modifié pour lequel une équivalence chimique ou biologique a été établie avec un dispositif médical existant biocompatible ou cliniquement établi (voir les exigences applicables de l'ISO 10993-18:2020, Annexe C). Par ailleurs, le processus décrit dans le présent document ne s'applique pas: — aux constituants des dispositifs médicaux qui n'entrent pas en contact avec le corps (par exemple, les dispositifs de diagnostic in vitro); — aux risques biologiques associés aux interactions physiques du dispositif médical avec le corps (c'est-à-dire l'application de forces mécaniques, d'énergie ou de la morphologie de la surface, etc.), à condition que l'exposition chimique reste inchangée; — aux ingrédients pharmaceutiques actifs des produits combinés dispositif/médicament ou aux composants biologiques des produits combinés dispositif/substance biologique, selon les considérations réglementaires supplémentaires qui peuvent s'appliquer; — à l'exposition à un constituant particulier provenant d'autres sources que le dispositif, comme la nourriture, l'eau et l'air.
General Information
Relations
Standards Content (Sample)
INTERNATIONAL ISO
STANDARD 10993-17
Second edition
2023-09
Biological evaluation of medical
devices —
Part 17:
Toxicological risk assessment of
medical device constituents
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 17: Appréciation du risque toxicologique des constituants des
dispositifs médicaux
Reference number
© ISO 2023
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be reproduced or utilized otherwise in any form or by any means, electronic or mechanical, including photocopying, or posting on
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Website: www.iso.org
Published in Switzerland
ii
Contents Page
Foreword .iv
Introduction . vi
1 Scope . 1
2 Normative references . 1
3 Terms and definitions . 2
4 Abbreviated terms and symbols .7
5 Toxicological risk assessment within the biological evaluation process .9
5.1 General . 9
5.1.1 Risk assessment principles . 9
5.1.2 Hazard identification . 9
5.1.3 Risk estimation . 10
5.2 Toxicological risk assessment process .12
6 Constituent specific toxicological information .14
6.1 General . 14
6.2 Identification of hazardous constituents . 14
6.2.1 General . 14
6.2.2 Application of the toxicological screening limit . 16
6.2.3 Identification of human carcinogens or suspected human carcinogens . 17
6.2.4 Selection of the point of departure . 17
7 Tolerable contact level, tolerable intake and threshold of toxicological concern .18
7.1 Derivation of TCL and TI . 18
7.2 Application of TTC . 18
8 Exposure dose estimation .19
9 Margin of safety .20
9.1 General . 20
9.2 Calculating the margin of safety . 20
9.2.1 General .20
9.2.2 Combining MoS values to address additivity of harm .22
10 Toxicological risk acceptance criteria .23
10.1 General .23
10.2 Further risk analysis or risk evaluation or risk control . 23
11 Reporting requirements .24
Annex A (normative) Evaluation of toxicological data quality when selecting a point of
departure .25
Annex B (normative) Derivation of toxicological screening limits .26
Annex C (normative) Derivation of constituent TI or TCL for select endpoints .33
Annex D (informative) Typical assumptions for biological parameters .41
Annex E (normative) Estimation of an exposure dose . 44
Annex F (informative) Reporting of toxicological risk assessment information.53
Bibliography .58
iii
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards
bodies (ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out
through ISO technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical
committee has been established has the right to be represented on that committee. International
organizations, governmental and non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work.
ISO collaborates closely with the International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of
electrotechnical standardization.
The procedures used to develop this document and those intended for its further maintenance are
described in the ISO/IEC Directives, Part 1. In particular, the different approval criteria needed for the
different types of ISO document should be noted. This document was drafted in accordance with the
editorial rules of the ISO/IEC Directives, Part 2 (see www.iso.org/directives).
ISO draws attention to the possibility that the implementation of this document may involve the use
of (a) patent(s). ISO takes no position concerning the evidence, validity or applicability of any claimed
patent rights in respect thereof. As of the date of publication of this document, ISO had not received
notice of (a) patent(s) which may be required to implement this document. However, implementers are
cautioned that this may not represent the latest information, which may be obtained from the patent
database available at www.iso.org/patents. ISO shall not be held responsible for identifying any or all
such patent rights.
Any trade name used in this document is information given for the convenience of users and does not
constitute an endorsement.
For an explanation of the voluntary nature of standards, the meaning of ISO specific terms and
expressions related to conformity assessment, as well as information about ISO's adherence to
the World Trade Organization (WTO) principles in the Technical Barriers to Trade (TBT), see
www.iso.org/iso/foreword.html.
This document was prepared by Technical Committee ISO/TC 194, Biological and clinical evaluation of
medical devices, in collaboration with the European Committee for Standardization (CEN) Technical
Committee CEN/TC 206, Biocompatibility of medical and dental materials and devices, in accordance
with the Agreement on technical cooperation between ISO and CEN (Vienna Agreement).
This second edition cancels and replaces the first edition (ISO 10993-17:2002), which has been
technically revised.
The main changes are as follows:
— the title has been changed;
— the scope has been revised and a new statement on its applicability has been added;
— the following terms have been removed: allowable limit, benefit factor, concomitant exposure
factor, health benefit, health hazard, health risk, health risk analysis, leachable substance, multiple
exposure, physiologically based pharmacokinetic modelling, proportional exposure factor, repeated
use, simultaneous use, TCL modifying factor, tolerable exposure, and tolerable risk, utilization
factor;
— the following terms have been added: analogue (3.1), benchmark dose low (3.2), carcinogen (3.3),
constituent (3.4), dose-response (3.6), exposure dose (3.7), harmful dose (3.9), human carcinogen
(3.10), identified constituent (3.11), irritation (3.12), margin of safety (3.14), point of departure (3.19),
release kinetics (3.20), slope factor (3.21), suspected human carcinogen (3.22), systemic toxicity (3.23),
threshold of toxicological concern (3.24), total quantity (3.27), toxicological risk, (3.28), toxicological
risk assessment (3.29), toxicological screening limit (3.30) and worst-case estimated exposure dose
(3.32);
iv
— the following clauses have been removed: former Clause 4 on the general principles for establishing
allowable limits, former Clause 5 on the establishment of tolerable intake for specific leachable
substances, former Clause 6 on the calculation of tolerable exposure, former Clause 7 on the
feasibility evaluation, former Clause 8 on benefit evaluation, and former Clause 9 on allowable
limits;
— the following clauses have been added: Clause 4 on abbreviated terms and symbols, Clause 5 on
toxicological risk assessment within the biological evaluation process, Clause 6 on constituent
toxicological information, Clause 7 on the tolerable contact level, tolerable intake and the threshold
of toxicological concern, Clause 8 on the exposure dose estimation, and Clause 9 on margin of safety;
— former Annex A has been moved to Annex D;
— Annex B and Annex C have been deleted;
— the following annexes have added: Annex A on evaluating toxicological data quality when selecting
a POD, Annex B on derivation of toxicological screening limits, Annex C on deriving constituent TI
or TCL for select endpoints, Annex E on estimating an exposure dose, and Annex F on reporting
toxicological risk assessment information.
A list of all parts in the ISO 10993 series can be found on the ISO website.
Any feedback or questions on this document should be directed to the user’s national standards body. A
complete listing of these bodies can be found at www.iso.org/members.html.
v
Introduction
A medical device or material that has direct or indirect contact with the patient's body or the user’s
body is expected to perform its intended use while being free from unacceptable risks, including
biological and toxicological risks. For this reason, medical devices are typically subject to a biological
evaluation within a risk management process to assess their safety. The ISO 10993 series specifies a
process through which the manufacturer of a medical device can identify biological hazards associated
with the medical device, estimate and evaluate the risks associated with these hazards, control these
risks, and monitor the effectiveness of the controls throughout the life cycle of the medical device.
ISO 10993-1, in line with ISO 14971, facilitates a common understanding of biological evaluation within
a risk management process. ISO 10993-18 includes methods for identifying and quantifying hazardous
medical device constituents so that their toxicological risk can be evaluated. Furthermore, ISO 10993-18
specifies when to consider conducting a toxicological risk assessment per this document.
This document specifies requirements for a toxicological risk assessment process for specific medical
device constituents that is used within the biological evaluation process specified by ISO 10993-1 and
Clause 1. For example, the biological risk analysis of a medical device includes obtaining constituent
information as described in ISO 10993-1:2018, 6.2 and ISO 10993-18. The extent to which constituent
information is needed depends on what is known about the material formulation, manufacturing
process (i.e. processing aid chemicals, process steps, etc.), what nonclinical or clinical information
exist, and on the nature and duration of body contact with the medical device. This toxicological risk
assessment process is based on the principle that the biological evaluation and risk assessment process
is most efficient and effective when the minimum information necessary is used to assess if exposure
to a harmful dose of any medical device constituent can occur. The process, requirements, criteria and
methods specified in this document are intended to yield the following information, which is useful in
the overall biological risk assessment of the final product:
— whether constituents present in, on or extracted from the medical device are at a quantity that can
be a potential source of harm to health;
— derivation of a tolerable intake or tolerable contact level, for a constituent over a specified time
period, on the basis of body mass or surface area, that is considered to be without appreciable harm
to health;
— a worst-case estimated exposure dose for each constituent and subsequent toxicological risk
estimation;
— a toxicological risk estimate based on the tolerable intake or tolerable contact level, and on the
worst-case estimated exposure dose for each constituent.
This document is intended for use by toxicologists or other knowledgeable and experienced
professionals, appropriately qualified by training and experience, capable of making informed decisions
based upon scientific data and a knowledge of medical devices.
Lastly, this latest revision of this document is more extensive that the previous edition as it clarifies
when a toxicological risk assessment is recommended, how to calculate the worst-case estimated
exposure dose of a constituent and when the probability of occurrence of harm to health should be
addressed by other means (e.g. frequency based dose-response (if available), probabilistic dose-
response, or biological testing).
vi
INTERNATIONAL STANDARD ISO 10993-17:2023(E)
Biological evaluation of medical devices —
Part 17:
Toxicological risk assessment of medical device
constituents
1 Scope
This document specifies the process and requirements for the toxicological risk assessment of medical
device constituents. The methods and criteria used to assess whether exposure to a constituent
is without appreciable harm are also specified. The toxicological risk assessment can be part of the
biological evaluation of the final product, as described in ISO 10993-1.
The process described in this document applies to chemical characterization information obtained in
line with ISO 10993-18. When a toxicological risk assessment of either the compositional information or
analytical chemistry data (e.g. extractable data or leachable data) are required to determine whether
the toxicological risks related to the constituents are negligible or tolerable.
The process described in this document is not intended to apply to circumstances where the
toxicological risk has been estimated by other means, such as:
— constituents, excluding cohort of concern or excluded chemicals, that are present in or extracted from
a medical device at an amount representative of patient exposure below a relevant, toxicologically-
based reporting threshold (see applicable requirements in ISO 10993-18:2020, Annex E and
ISO/TS 21726);
— a new or changed medical device for which chemical or biological equivalence has been established
with an existing biocompatible or clinically established medical device (see applicable requirements
in ISO 10993-18:2020, Annex C).
The process described in this document is also not applicable to:
— medical device constituents that do not contact the body (e.g. in vitro diagnostics);
— biological risks associated with physical interactions of the medical device with the body (i.e.
application of mechanical forces, energy or surface morphology, etc.), provided that the chemical
exposure is not changed;
— active pharmaceutical ingredients of device-drug combination products or biologic components of
device-biologic combination products as additional regulatory considerations can apply;
— exposure to a particular constituent that arises from sources other than the device, such as food,
water or air.
2 Normative references
The following documents are referred to in the text in such a way that some or all of their content
constitutes requirements of this document. For dated references, only the edition cited applies. For
undated references, the latest edition of the referenced document (including any amendments) applies.
ISO 10993-1:2018, Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing within a risk
management process
ISO 10993-18:2020, Biological evaluation of medical devices — Part 18: Chemical characterization of
medical device materials within a risk management process
ISO/TS 21726:2019, Biological evaluation of medical devices — Application of the threshold of toxicological
concern (TTC) for assessing biocompatibility of medical device constituents
ISO 14971:2019, Medical devices — Application of risk management to medical devices
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the terms and definitions given in ISO 10993-1 and the following
apply.
ISO and IEC maintain terminology databases for use in standardization at the following addresses:
— ISO Online browsing platform: available at https:// www .iso .org/ obp
— IEC Electropedia: available at https:// www .electropedia .org/
3.1
analogue
substance with similar molecular, physical, chemical or toxicological properties
3.2
benchmark dose low
BMD
L
lower one-sided confidence limit of a dose derived from dose-response (3.6) modelling that is associated
with a specified change (e.g. 5 % or 10 %) in the dose-response relationship
Note 1 to entry: A specified change of 5 % is applied when a reported harm applies to individual animals. A
specified change of 10 % is applied when a reported harm applies to a fraction of animals in a population.
[2]
[SOURCE: EPA 2012 ]
3.3
carcinogen
constituent (3.4) that causes cancer in humans or experimental animals as determined by valid
experimental or observational evidence
Note 1 to entry: Carcinogens are either genotoxic carcinogens or non-genotoxic carcinogens. A genotoxic
carcinogen is a constituent capable of causing cancer by a mechanism that involves direct alteration of the genetic
material of target cells, as a key event at an early stage in tumour development. A non-genotoxic carcinogen is
a constituent capable of producing cancer by a mechanism where direct gene damage is not the key event in
tumour development (C.3.1).
[3]
[SOURCE: International Agency for Research on Cancer ]
3.4
constituent
chemical that is present in or on the finished medical device or its materials of construction
Note 1 to entry: Constituents can be intentionally or unintentionally added chemicals or compounds, such as:
additives (e.g. plasticizers, lubricants, stabilizers, anti-oxidants, colouring agents, fillers), manufacturing process
residues (e.g. monomers, catalysts, solvents, sterilant and cleaning agents), degradation products or impurities
[5]
(e.g. byproducts or side products) or contaminants .
[SOURCE: ISO 10993-18:2020, 3.10, modified — "or on" has been added to the definition and Note 1 to
entry has been replaced.]
3.5
default value
value or factor used in the derivation of a worst-case exposure dose (3.32), tolerable contact level (3.25)
or tolerable intake (3.26), in the absence of specific data [e.g. an uncertainty factor (3.31)]
3.6
dose-response
relationship of dosage to observable harm
Note 1 to entry: In general, there are two types of dose-response relationships. The first type is the change in
the response of an individual to a range of doses. The second type is the distribution of the response among
individuals to a range of doses.
3.7
exposure dose
quantity of a constituent (3.4) that does or can contact the body by an exposure route over a specified
time period
Note 1 to entry: The exposure dose is expressed in microgram per kilogram of body mass per day (µg/kg/d) or in
microgram per centimetre squared (µg/cm ).
Note 2 to entry: The exposure dose is different from the absorbed dose. The absorbed dose is the quantity of the
constituent that traverses the portal of entry, which is dependent on the absorption rate of the constituent.
3.8
harm to health
adverse reaction, such as altered morphology, physiology, growth, development, reproduction or
lifespan that
a) impairs function of an organ or system, organism, or (sub)population,
b) reduces capacity to tolerate an impaired function, or
c) increases susceptibility to other influences that impair function
Note 1 to entry: Examples of (sub)population include, but are not limited to, male, female, preterm neonates,
adults.
3.9
harmful dose
dose capable of eliciting appreciable harm to health (3.8)
3.10
human carcinogen
carcinogen (3.3) for which human data demonstrates a causal association between exposure to the
constituent (3.4) and occurrence of cancer
EXAMPLE Human carcinogens include, but are not limited to, International Agency for Research on Cancer
[6][7]
(IARC) Group I carcinogens or US National Toxicology Program (NTP) "known to be a human carcinogen".
3.11
identified constituent
constituent (3.4) for which molecular structure information is complete
Note 1 to entry: The identity of a constituent can be obtained by information gathering or non-targeted or
targeted analytical approaches as described in ISO 10993-18.
EXAMPLE Examples of molecular structure information include molecular structure illustration or
simplified molecular input line entry system (SMILES) code, molecular formula, and Chemical Abstract Service
1) ®
Registry Number (CAS RN ). Molecular structure information includes its atomic elements (type, number,
arrangement) and bond information.
3.12
irritation
localized non-specific inflammatory response to single, repeated or continuous application of a
substance/material
Note 1 to entry: Skin irritation is a reversible reaction and is mainly characterized by local erythema (redness)
and swelling (oedema) of the skin.
[SOURCE: ISO 10993-23:2021, 3.7]
3.13
lowest observed adverse effect level
LOAEL
lowest concentration or amount of an identified constituent (3.11) found by experiment or observation
which causes detectable harm to health (3.8) to the target organism under defined conditions of
exposure
Note 1 to entry: The lowest observed adverse effect level is expressed in microgram per kilogram of body mass
per day (µg/kg/d).
3.14
margin of safety
MoS
ratio of the constituent’s tolerable contact level (3.25) (numerator), tolerable intake (3.26) (numerator)
and its exposure dose (3.7) (denominator)
Note 1 to entry: Margin of safety addresses irritation (3.12), genotoxicity, systemic toxicity (3.23), carcinogenicity
or reproductive or developmental endpoints.
3.15
minimally irritating level
MIL
lowest amount per surface area of an identified constituent (3.4) that is irritating to the tissue at the
contact site as determined by valid experimental or observational evidence
Note 1 to entry: The minimally irritating level is expressed in microgram per centimetre squared (µg/cm ).
3.16
modifying factor
MF
mathematical product of uncertainty factors (3.31)
3.17
non-irritating level
NIL
greatest amount per surface area of an identified constituent (3.4) that does not elicit irritation to the
tissue at the contact site as determined by valid experimental or observational evidence
Note 1 to entry: The non-irritating level is expressed in microgram per centimetre squared (µg/cm ). ®
1) Chemical Abstracts Service (CAS) Registry Number is a trademark of the American Chemical Society (ACS).
This information is given for the convenience of users of this document and does not constitute an endorsement by
ISO of the product named. Equivalent products may be used if they can be shown to lead to the same results.
3.18
no observed adverse effect level
NOAEL
greatest concentration or amount of an identified constituent (3.11) found by experiment or observation
which causes no detectable harm to health (3.8) to the target organism under defined conditions of
exposure
Note 1 to entry: The no observed adverse effect level is expressed in microgram per kilogram of body mass per
day (µg/kg/d).
3.19
point of departure
POD
low point on a toxicological dose-response curve established from experimental or observational data
that corresponds to the benchmark dose low (3.2), or a lowest observed adverse effect level (3.13), or a
minimally irritating level (3.15), or a non-irritating level (3.17), or a no observed adverse effect level (3.18)
Note 1 to entry: The POD is used to derive a tolerable contact level (3.25) or a tolerable intake (3.26).
[8]
[SOURCE: EPA Integrated Risk Information System (IRIS) ]
3.20
release kinetics
quantity of a constituent (3.4) that is released from a medical device as a function of time
Note 1 to entry: Release kinetics data can be obtained experimentally (e.g. simulated use study, leachables study
or other type of extractables study). Alternatively, if supporting chemical and material data are available, a
qualified or validated release model can be used. Examples of experimental release kinetics test methods and
[9][10]
release models have been published in scientific literature for phthalates and colour additives .
Note 2 to entry: Factors that impact release (e.g. linear versus non-linear) include, but are not limited
to, physicochemical properties of the constituent (e.g. molecular size, solubility and thermal stability),
physicochemical properties of the extracting solvent (e.g. solubility and thermal stability) and the impact of the
extraction temperature on the device material in the test sample (e.g. increased free volume of a polymer system
at elevated temperature).
3.21
slope factor
upper-bound estimate of the lifetime cancer risk per increment of dose that can be used to estimate risk
probabilities for different exposure levels
Note 1 to entry: The slope factor is expressed in a pre-determined frequency of occurrence (i.e. the number of
individuals in which the response is expected to occur) per unit exposure dose (3.7). For example, a slope factor
for cancer risk that represents a frequency of occurrence in a specified population is expressed as x in 100 000
for every 1 µg/kg/d increase in exposure to the constituent.
3.22
suspected human carcinogen
carcinogen (3.3) for which non-human experimental evidence indicates a probable association between
exposure to the constituent (3.4) and cancer in humans
Note 1 to entry: Suspected human carcinogen applies when human data are inadequate to establish an association
between exposure to the constituent and cancer. Suspected human carcinogens can be established by non-human
in vivo or in vitro evidence based on a weight of evidence assessment (see C.3.1).
Note 2 to entry: Suspected human carcinogens include, but are not limited to, IARC Group 2A or 2B carcinogens
[6][7]
or NTP “reasonably anticipated to be human carcinogen”.
3.23
systemic toxicity
harm that occurs in an organ or system other than at the contact site
Note 1 to entry: Systemic toxicity can occur after a one-time exposure (i.e. acutely) or after repeated or ongoing
exposure (e.g. subacute or subchronic or chronic) to a harmful dose (3.9) of a constituent released from a single
medical device or from use of multiple medical devices.
Note 2 to entry: The contact site is the specific location at which the medical device interfaces or interacts with
the tissue.
3.24
threshold of toxicological concern
TTC
level of exposure for constituents, below which there would be no appreciable risk to human health
[SOURCE: ISO/TS 21726:2019, 3.5]
3.25
tolerable contact level
TCL
estimate of the surface-contact exposure to an identified constituent (3.11) that is without appreciable
irritation (3.12)
Note 1 to entry: The tolerable contact level is expressed in microgram per centimetre squared (µg/cm ) of tissue
at the contact site.
3.26
tolerable intake
TI
estimate of the daily exposure of an identified constituent (3.11) over a specified time period (e.g. acute,
subacute, subchronic or chronic), on the basis of body mass, that is considered to be without appreciable
harm to health (3.8)
Note 1 to entry: The tolerable intake is expressed in microgram per kilogram of body mass per day (µg/kg/d). It
is derived to establish a toxicological exposure limit for a medical device constituent (3.4).
3.27
total quantity
TQ
amount of a constituent (3.4) present in, or that can be extracted from, the medical device
Note 1 to entry: The total quantity is expressed in microgram (µg).
Note 2 to entry: The constituent’s total quantity and its release rate (or kinetics) influence the maximum duration
[11]
that an individual can be exposed to the constituent (3.4) .
3.28
toxicological risk
probability of a specified degree of an adverse reaction occurring in response to a specified level of
exposure
[SOURCE: ISO 10993-1:2018, 3.24]
3.29
toxicological risk assessment
determination of whether an exposure dose (3.7) to a constituent (3.4) can or cannot elicit appreciable
harm to health (3.8)
3.30
toxicological screening limit
TSL
cumulative exposure dose (3.7) to an identified constituent (3.11) over a specified time period that is
without appreciable harm to health (3.8)
Note 1 to entry: TSL is expressed in microgram per individual exposed.
3.31
uncertainty factor
UF
numerical value that accounts for uncertainties when extrapolating a point of departure (3.19) to
individuals that can be exposed to a constituent (3.4) of toxicological concern
EXAMPLE Extrapolation types include, but are not limited to: intraspecies (see C.2.2.2), interspecies (see
C.2.2.3), dose route (see C.2.2.4) and study duration (see C.2.2.4).
3.32
worst-case estimated exposure dose
EED
max
exposure dose (3.7) that is a maximum value for a specified intended clinical-use scenario
Note 1 to entry: EED is based on the selection of the full range of intended clinical use scenarios, specific
max
clinical use condition or assumption related to the intended clinical scenario (see Annex E for additional
information).
Note 2 to entry: Specific clinical use conditions or assumptions used to establish worst-case estimated exposure
dose do not include deliberate misuse of a medical device that is not reasonably foreseeable or that results in
different harm to health (3.8).
4 Abbreviated terms and symbols
The following abbreviated terms and symbols apply in this document.
AET Analytical evaluation threshold
BMD Benchmark dose low
L
BW Body mass (low)
L
CoC Cohort of concern
C Highest concentration
max
CRL Cancer risk level
CRSD Cancer risk specific dose
CRSDE Cancer risk specific dose estimate
EED Estimated exposure dose (maximum)
max
HQ Highest quantity
HQ Highest quantity (irritant)
i
HQ Highest quantity (release kinetics)
r.k.
LOAEL Lowest observed adverse effect level
LOD Limit of detection
MD Medical device
MD Medical device (extraction (i.e. assumed release) study)
a.r.s.
MD Medical device (body contact)
b.c.
MD Medical device (release kinetic study)
r.k.s.
MF Modifying factor
MF Modifying factor (tolerable contact level)
TCL
MIL Minimally irritating level
MoS Margin of safety
MoS Margin of safety (combined)
com
MoS Margin of safety (individual or each)
i
NIL Non-irritating level
NOAEL No observed adverse effect level
POD Point of departure
R Release duration
d
SA Surface area (extraction)
ext
SIF Slope factor
SVOC Semi volatile organic compound
SF Scaling factor
SF Scaling factor (assumed release)
a.r.
SF Scaling factor (release kinetics)
r.k.
TCL Tolerable contact level
TD Toxic dose (50 %)
TI Tolerable intake
TQ Total quantity (i.e. present or extracted)
TQ Total quantity (assumed release)
a.r.
TQ Total quantity (extracted)
ext
TQ Total quantity (maximum)
max
TRA Toxicological risk assessment
TSL Toxicological screening limit
TSL Toxicological screening limit (less or equal to 30 days)
≤30 d
TSL Toxicological screening limit (greater than 30 days)
>30 d
TTC Threshold of toxicological concern
UF Uncertainty factor
VOC Volatile organic compound
5 Toxicological risk assessment within the biological evaluation process
5.1 General
5.1.1 Risk assessment principles
This document describes an approach for identifying, estimating and evaluating toxicological risks
that can arise from exposure to medical device constituents. According to ISO 14971, risk assessment
comprises risk analysis and risk evaluation. Risk analysis is the systematic use of available information
to identify hazards (potential sources of harm) and to estimate the risk. The process of risk estimation
assigns values to the probability of occurrence of harm and the severity of that harm. Risk evaluation is
the process of comparing risk estimates to acceptability criteria to determine the acceptability of risk.
ISO 10993-1 states that the likelihood that harm will occur can be estimated from the knowledge of the
actual availability of toxic components and the known dose response in relevant tissue.
NOTE 1 For information on relevant risk management concepts and requirements, see ISO 14971:2019, 3.19,
3.20, 4.4, 5.4, 5.5 and Clause 6. For information on application of these concepts to biological evaluation, see
ISO 10993-1:2018, B.3.1.
This document describes a systematic approach to toxicological risk assessment based on:
— toxicological information on constituents that describes potential harms and the circumstances in
which harm can occur (see Clause 6);
— the derivation of a tolerable contact level or tolerable intake, or the selection of a threshold of
toxicological concern (see Clause 7);
— exposure dose estimation (see Clause 8);
— the derivation of a MoS, where appropriate (see Clause 9).
This process is illustrated in Figure 1.
Toxicological risk assessment shall be conducted by experienced individuals, knowledgeable in
toxicology, medical devices (i.e. clinical use conditions, materials, manufacturing process, etc.) and
exposure dose estimation.
NOTE 2 Assessment of toxicological risk typically involves close collaboration of experts in medical device
manufacturing or clinical use or design, material science, analytical chemistry and toxicology.
This document shall not be used for commercially marketed medical devices to mandate a reassessment
of historical ISO 10993-18 chemical constituent data assessed previously using the appropriate edition
of this document at the time of the assessment. Compliance with this document (i.e. ISO 10993-17:2023)
may be shown by providing a justification for the adequacy of the historical toxicological risk
assessment. This includes confirmation that none of the issues identified in ISO 10993-1:2018, 4.9 have
occurred; otherwise, a new toxicological risk assessment is needed for any of the relevant endpoints in
6.1 of this document.
5.1.2 Hazard identification
A hazard is identified when a medical device constituent that is capable of causing a harm that is
relevant to the circumstances of exposure to the medical device is found to be present in or on, or
released from a medical device.
The relevance of the harm shall be determined from information on the intended use of the medical
device, based on its categorization in accordance with ISO 10993-1:2018, Clause 5 and 6.2, taking
into account its exposure scenario (see 6.2.1) and reasonably foreseeable sequences or combinations
of events related to medical device use that can result in harm to health (refer to the applicable
requirements in ISO 14971).
EXAMPLE Types of exposure or contact include, but are not limited to, topical, dermal, oral, gastrointestinal,
inhalation, respiratory, subcutaneous, intramuscular, bone, intravenous or blood, neural tissues.
NOTE Reasonably foreseeable means sequences or combinations of events related to medical device use that
can result in harm to health (when TTC is applied).
If the harm is not relevant to the intended use of the medical device, the toxicological risk is negligible,
and can be evaluated as acceptable.
5.1.3 Risk estimation
The toxicological risk shall be estimated when exposure to a constituent can exceed a pre-determined
level that can result in a relevant harm under the anticipated worst-case conditions of medical device
use.
The toxicological risk is negligible when the total quantity of a constituent that is present in, on or
extracted from the medical device is at or below the toxicological screening limit (see 6.2.2), or worst-
case estimated exposure dose is below the applicable TTC value (see 7.2), or the worst-case estimated
exposure dose is below the tolerable contact level or tolerable intake (see Clauses 8, 9 and 10).
Toxicological risk estimation includes the following activities:
— a constituent-specific TCL or TI is derived based on conservative assumptions (see 7.1) or, if a
constituent-specific POD is not available, a TTC (if applicable) is applied (see 7.2);
— the calculation of the worst-case estimated exposure dose for the constituent (see Clause 8);
— the calculation of the MoS, where appropriate (see Clause 9).
NOTE Risk estimation is a process used to assign values to the probability of occurrence of harm and the
severity of that harm (see ISO 14971:2019, 3.22 and A.2.5.5). For medical devices for which any harm due to
toxicity is considered unacceptable, assigning a value for severity is not necessary.
Risk acceptability shall be based on pre-determined risk acceptability criteria in accordance with
ISO 14971:2019, 4.4 d) and ISO 10993-1:2018, 7 b).
The MoS can be used to evaluate whether the toxicological risk acceptability criteria are met (see
Clause 9 and Clause 10).
When exposure to a constituent does not meet the acceptability criteria, the toxicological risk shall be
further addressed (see 10.2).
Key
Tox. toxicological
NOTE TSL or TTC are not applicable to cohort of concern, excluded compounds, irritation or other endpoints (see
ISO/TS 21726).
a
Adequacy of constituent identity for toxicological risk assessment is informed by the experts involved in the
toxicological risk assessment.
b
Harms specified in this document may be addressed by other approaches described in ISO 10993-1 and other
applicable parts of the ISO 10993 series.
c
When the identity of a reportable constituent cannot be adequately elucidated and its worst-case exposure
dose cannot be estimated, biological testing may be necessary to address the applicable biological risk(s).
d
The determination that toxicological risk assessment criteria are met is specific to the constituent and
endpoint(s) addressed per this document and does not infer that all biological risks associated with a medical device
are acceptable.
Figure 1 — Toxicological risk assessment within the biological evaluation process
5.2 Toxicological risk assessment process
Figure 2 shows in detail the toxicological risk assessment process that is shown in Figure 1. Critical
toxicological risk assessment activities described in this document are illustrated in Figure 2.
[12][13][14]
The toxicological risk assessment process requires that :
a) The following information shall be provided (see Clause 6), in accordance with ISO 10993-1 and
ISO 10993-18:
— a description of the device (e.g. an illustration of the device and identification of its materials of
construction that contact the body);
— a description of the intended use of the medical device (e.g. indications, contraindications,
clinical use conditions, route of exposure, patient population, duration and frequency of use),
from which the worst-case intended clinical use scenario shall
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 10993-17
Deuxième édition
2023-09
Évaluation biologique des dispositifs
médicaux —
Partie 17:
Appréciation du risque toxicologique
des constituants des dispositifs
médicaux
Biological evaluation of medical devices —
Part 17: Toxicological risk assessment of medical device constituents
Numéro de référence
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publication ne peut être reproduite ni utilisée sous quelque forme que ce soit et par aucun procédé, électronique ou mécanique,
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Tél.: +41 22 749 01 11
E-mail: copyright@iso.org
Web: www.iso.org
Publié en Suisse
ii
Sommaire Page
Avant-propos .iv
Introduction . vi
1 Domaine d'application .1
2 Références normatives .1
3 Termes et définitions . 2
4 Termes abrégés et symboles . 7
5 Appréciation du risque toxicologique dans le cadre du processus d'évaluation
biologique . 9
5.1 Généralités . 9
5.1.1 Principes d'appréciation du risque . 9
5.1.2 Identification du danger . 10
5.1.3 Estimation du risque. 10
5.2 Processus d'appréciation du risque toxicologique .12
6 Informations toxicologiques spécifiques au constituant .14
6.1 Généralités . 14
6.2 Identification des constituants dangereux . 14
6.2.1 Généralités . 14
6.2.2 Application de la limite de filtrage toxicologique . 16
6.2.3 Identification des agents cancérogènes pour l'être humain ou des agents
cancérogènes présumés pour l'être humain . 17
6.2.4 Sélection du point de départ . 17
7 Niveau de contact tolérable, prise tolérable et seuil de préoccupation toxicologique .18
7.1 Détermination des TCL et TI . 18
7.2 Application du TTC . 19
8 Estimation de la dose d'exposition .19
9 Marge de sécurité [Margin of safety] .21
9.1 Généralités . 21
9.2 Calcul de la marge de sécurité . 21
9.2.1 Généralités . 21
9.2.2 Combinaison des valeurs de MoS pour tenir compte de l'additivité des
dommages .23
10 Critères d'acceptation du risque toxicologique .24
10.1 Généralités . 24
10.2 Analyse ou évaluation plus approfondie des risques ou maîtrise des risques . 24
11 Exigences relatives à l'établissement du rapport .25
Annexe A (normative) Évaluation de la qualité des données toxicologiques lors de
la sélection d'un point de départure.26
Annexe B (normative) Détermination des limites de dépistage toxicologiques .27
Annexe C (normative) Dérivation de la TI ou du TCL du constituant pour des paramètres
sélectionnés.34
Annexe D (informative) Hypothèses types pour les paramètres biologiques .43
Annexe E (normative) Estimation d'une dose d'exposition .46
Annexe F (informative) Rapport sur les informations relatives à l'appréciation du risque
toxicologique .56
Bibliographie .62
iii
Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes
nationaux de normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est
en général confiée aux comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude
a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales,
gouvernementales et non gouvernementales, en liaison avec l'ISO participent également aux travaux.
L'ISO collabore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (IEC) en ce qui
concerne la normalisation électrotechnique.
Les procédures utilisées pour élaborer le présent document et celles destinées à sa mise à jour sont
décrites dans les Directives ISO/IEC, Partie 1. Il convient, en particulier, de prendre note des différents
critères d'approbation requis pour les différents types de documents ISO. Le présent document a
été rédigé conformément aux règles de rédaction données dans les Directives ISO/IEC, Partie 2 (voir
www.iso.org/directives).
L’ISO attire l’attention sur le fait que la mise en application du présent document peut entraîner
l’utilisation d’un ou de plusieurs brevets. L’ISO ne prend pas position quant à la preuve, à la validité
et à l’applicabilité de tout droit de brevet revendiqué à cet égard. À la date de publication du présent
document, l’ISO n'avait pas reçu notification qu’un ou plusieurs brevets pouvaient être nécessaires à sa
mise en application. Toutefois, il y a lieu d’avertir les responsables de la mise en application du présent
document que des informations plus récentes sont susceptibles de figurer dans la base de données de
brevets, disponible à l'adresse www.iso.org/brevets. L’ISO ne saurait être tenue pour responsable de ne
pas avoir identifié tout ou partie de tels droits de propriété.
Les appellations commerciales éventuellement mentionnées dans le présent document sont données
pour information, par souci de commodité, à l’intention des utilisateurs et ne sauraient constituer un
engagement.
Pour une explication de la nature volontaire des normes, la signification des termes et expressions
spécifiques de l'ISO liés à l'évaluation de la conformité, ou pour toute information au sujet de l'adhésion
de l'ISO aux principes de l’Organisation mondiale du commerce (OMC) concernant les obstacles
techniques au commerce (OTC), voir www.iso.org/avant-propos.
Le présent document a été élaboré par le comité technique ISO/TC 194, Évaluation biologique et clinique
des dispositifs médicaux, en collaboration avec le comité technique CEN/TC 206, Biocompatibilité
de matériaux et dispositifs médicaux et dentaires, du Comité européen de normalisation (CEN),
conformément à l'Accord de coopération technique entre l'ISO et le CEN (Accord de Vienne).
Cette deuxième édition annule et remplace la première édition (ISO 10993-17:2002), qui a fait l'objet
d'une révision technique.
Les principales modifications sont les suivantes:
— le titre a été modifié;
— le domaine d'application a été révisé et une nouvelle déclaration concernant son applicabilité a été
ajoutée;
— les termes suivants ont été supprimés: limite admissible, coefficient de bénéfice, coefficient
d'exposition concomitante, bénéfice pour la santé, danger pour la santé, risque pour la santé, analyse
du risque pour la santé, substance relargable, exposition multiple, modélisation pharmacocinétique
à base physiologique, coefficient d'exposition proportionnelle, utilisation répétée, utilisation
simultanée, coefficient de correction du TCL, exposition tolérable et risque tolérable, coefficient
d'utilisation;
— les termes suivants ont été ajoutés: analogue (3.1), dose de référence basse (3.2), cancérogène (3.3),
constituant (3.4), dose-réponse (3.6), dose d'exposition (3.7), dose nocive (3.9), agent cancérogène pour
l'être humain (3.10), constituant identifié (3.11), irritation (3.12), marge de sécurité (3.14), point de
départ (3.19), cinétique de libération (3.20), coefficient de pente (3.21), agent cancérogène présumé
iv
pour l'être humain (3.22), toxicité systémique (3.23), seuil de préoccupation toxicologique (3.24),
quantité totale (3.27), risque toxicologique, (3.28), appréciation du risque toxicologique (3.29), limite
de filtrage toxicologique (3.30), et dose d'exposition la plus défavorable estimée (3.32);
— les articles suivants ont été supprimés: l'ancien Article 4 sur les principes généraux de détermination
des limites admissibles, l'ancien Article 5 sur la détermination des prises tolérables pour des
substances relargables spécifiques, l'ancien Article 6 sur le calcul de l'exposition tolérable, l'ancien
Article 7 sur l'évaluation de la faisabilité, l'ancien Article 8 sur l'évaluation du bénéfice, et l'ancien
Article 9 sur les limites admissibles;
— les articles suivants ont été ajoutés: l'Article 4 sur les termes abrégés et les symboles, l'Article 5 sur
l'appréciation du risque toxicologique dans le cadre du processus d'évaluation biologique, l'Article 6
sur les informations toxicologiques concernant les constituants, l'Article 7 sur le niveau de contact
tolérable, la prise tolérable et le seuil de préoccupation toxicologique, l'Article 8 sur l'estimation de
la dose d'exposition, et l'Article 9 sur la marge de sécurité;
— l'ancienne Annexe A a été déplacée à l'Annexe D;
— l'Annexe B et l'Annexe C ont été supprimées;
— les annexes suivantes ont été ajoutées: l'Annexe A sur l'évaluation de la qualité des données
toxicologiques lors de la sélection d'un POD, l'Annexe B sur la détermination des limites de dépistage
toxicologique, l'Annexe C sur la détermination de la TI ou du TCL d'un constituant pour les paramètres
choisis, l'Annexe E sur l'estimation d'une dose d'exposition, et l'Annexe F concernant l'établissement
du rapport d'appréciation du risque toxicologique.
Une liste de toutes les parties de la série ISO 10993 se trouve sur le site web de l'ISO.
Il convient que l'utilisateur adresse tout retour d'information ou toute question concernant le présent
document à l'organisme national de normalisation de son pays. Une liste exhaustive desdits organismes
se trouve à l'adresse www.iso.org/fr/members.html.
v
Introduction
Un dispositif médical ou un matériau qui est en contact direct ou indirect avec le corps du patient
ou de l'utilisateur est censé remplir sa fonction sans présenter de risques inacceptables, notamment
biologiques et toxicologiques. Pour cette raison, les dispositifs médicaux font généralement l'objet d'une
évaluation biologique dans le cadre d'un processus de gestion du risque afin d'évaluer leur sécurité.
La série de normes ISO 10993 spécifie un processus permettant au fabricant d'un dispositif médical
d'identifier les dangers biologiques associés au dispositif médical, d'estimer et d'évaluer les risques
associés à ces dangers, de maîtriser ces risques et de surveiller l'efficacité des moyens de maîtrise tout
au long du cycle de vie du dispositif médical.
L'ISO 10993-1, conformément à l'ISO 14971, permet une compréhension commune de l'évaluation
biologique dans le cadre d'un processus de gestion du risque. L'ISO 10993-18 comprend des méthodes
permettant d'identifier et de quantifier les constituants dangereux des dispositifs médicaux afin de
pouvoir évaluer le risque toxicologique qui leur est associé. Par ailleurs, l'ISO 10993-18 précise à quel
moment une appréciation du risque toxicologique peut être effectuée selon le présent document.
Le présent document spécifie les exigences relatives à un processus d'appréciation du risque
toxicologique pour des constituants spécifiques des dispositifs médicaux qui est utilisé dans le cadre
du processus d'évaluation biologique spécifié par l'ISO 10993-1 et l'Article 1. Par exemple, l'analyse
du risque biologique d'un dispositif médical comprend l'obtention d'informations concernant les
constituants comme décrit dans l'ISO 10993-1:2018, 6.2 et l'ISO 10993-18. La mesure dans laquelle
les informations concernant les constituants sont nécessaires dépend des connaissances acquises au
sujet de la formulation du matériau, du processus de fabrication (c'est-à-dire les produits chimiques
auxiliaires, les étapes du processus, etc.), des informations non cliniques ou cliniques existantes, ainsi
que de la nature et de la durée du contact du corps avec le dispositif médical. Ce processus d'appréciation
du risque toxicologique repose sur le principe selon lequel le processus d'évaluation biologique et
d'appréciation du risque est le plus efficace en utilisant le minimum d'informations nécessaires afin
d'évaluer si l'exposition à une dose nocive de tout constituant d'un dispositif médical peut se produire.
Le processus, les exigences, les critères et les méthodes spécifiés dans le présent document visent à
regrouper les informations suivantes, qui sont utiles dans le cadre de l'appréciation du risque biologique
du produit final:
— si les constituants présents dans ou sur le dispositif médical ou extraits de celui-ci sont à une
quantité qui peut être une source potentielle d'atteinte à la santé;
— la détermination d'une prise tolérable ou d'un niveau de contact tolérable, pour un constituant
pendant une période donnée, sur la base de la masse corporelle ou de la surface corporelle, qui est
considéré sans atteinte à la santé significative;
— une dose d'exposition la plus défavorable estimée pour chaque constituant et l'estimation des
risques toxicologiques ultérieure;
— une estimation du risque toxicologique fondée sur la prise tolérable, ou le niveau de contact tolérable,
et la dose d'exposition la plus défavorable estimée pour chaque constituant.
Le présent document est destiné à être utilisé par des toxicologues ou d'autres professionnels bien
informés et expérimentés, qualifiés par une formation et une expérience appropriées, pouvant prendre
des décisions en connaissance de cause en s'appuyant sur les données scientifiques disponibles et une
connaissance des dispositifs médicaux.
Enfin, cette dernière révision du présent document est plus compréhensive que la version précédente
car elle clarifie quand une appréciation du risque toxicologique est recommandée, comment calculer
la dose d'exposition la plus défavorable estimée d'un constituant, et quand il convient de traiter la
probabilité d'occurrence d'une atteinte à la santé par d'autres moyens, par exemple: la dose-réponse
fondée sur la fréquence (si disponible), la dose-réponse probabiliste ou des essais biologiques.
vi
NORME INTERNATIONALE ISO 10993-17:2023(F)
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 17:
Appréciation du risque toxicologique des constituants des
dispositifs médicaux
1 Domaine d'application
Le présent document spécifie le processus et les exigences pour l'appréciation du risque toxicologique
des constituants des dispositifs médicaux. Les méthodes et les critères utilisés pour évaluer si
l'exposition à un constituant ne présente pas de dommages significatifs sont également spécifiés.
L'appréciation du risque toxicologique peut faire partie de l'évaluation biologique du produit final,
comme décrit dans l'ISO 10993-1.
Le processus décrit dans le présent document s'applique aux informations relatives à la caractérisation
chimique collectées conformément à l'ISO 10993-18. Lorsqu'une appréciation du risque toxicologique
portant sur les informations relatives à la composition ou sur les données de chimie analytique (par
exemple, données sur les extractibles ou sur les relargables) est nécessaire pour déterminer si les
risques toxicologiques liés aux constituants sont négligeables ou tolérables.
Le processus décrit dans le présent document n'est pas destiné à s'appliquer aux cas où le risque
toxicologique a été estimé par d'autres moyens, par exemple:
— les constituants, à l'exclusion de la cohorte préoccupante ou des produits chimiques exclus, qui
sont présents ou extraits d'un dispositif médical à une quantité représentative de l'exposition du
patient inférieure à un seuil de déclaration pertinent, fondé sur des critères toxicologiques (voir les
exigences applicables de l'ISO 10993-18:2020, l'Annexe E et l'ISO/TS 21726);
— un dispositif médical nouveau ou modifié pour lequel une équivalence chimique ou biologique a été
établie avec un dispositif médical existant biocompatible ou cliniquement établi (voir les exigences
applicables de l'ISO 10993-18:2020, Annexe C).
Par ailleurs, le processus décrit dans le présent document ne s'applique pas:
— aux constituants des dispositifs médicaux qui n'entrent pas en contact avec le corps (par exemple,
les dispositifs de diagnostic in vitro);
— aux risques biologiques associés aux interactions physiques du dispositif médical avec le corps
(c'est-à-dire l'application de forces mécaniques, d'énergie ou de la morphologie de la surface, etc.), à
condition que l'exposition chimique reste inchangée;
— aux ingrédients pharmaceutiques actifs des produits combinés dispositif/médicament ou
aux composants biologiques des produits combinés dispositif/substance biologique, selon les
considérations réglementaires supplémentaires qui peuvent s'appliquer;
— à l'exposition à un constituant particulier provenant d'autres sources que le dispositif, comme la
nourriture, l'eau et l'air.
2 Références normatives
Les documents suivants sont cités dans le texte de sorte qu’ils constituent, pour tout ou partie de leur
contenu, des exigences du présent document. Pour les références datées, seule l’édition citée s’applique.
Pour les références non datées, la dernière édition du document de référence s'applique (y compris les
éventuels amendements).
ISO 10993-1:2018, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 1: Évaluation et essais au sein
d'un processus de gestion du risque
ISO 10993-18:2020, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 18: Caractérisation chimique
des matériaux des dispositifs médicaux au sein d'un processus de gestion du risque
ISO/TS 21726:2019, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Application du seuil de préoccupation
toxicologique (TTC) pour évaluer la biocompatibilité des substances extractibles des dispositifs médicaux
ISO 14971:2019, Dispositifs médicaux — Application de la gestion des risques aux dispositifs médicaux
3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et les définitions de l'ISO 10993-1 ainsi que les
suivants s'appliquent.
L'ISO et l'IEC tiennent à jour des bases de données terminologiques destinées à être utilisées en
normalisation, consultables aux adresses suivantes:
— ISO Online browsing platform: disponible à l'adresse https:// www .iso .org/ obp
— IEC Electropedia: disponible à l'adresse https:// www .electropedia .org/
3.1
analogue
substance présentant des propriétés moléculaires, physiques, chimiques ou toxicologiques similaires
3.2
dose de référence basse [benchmark dose low]
BMD
L
limite de confiance inférieure unilatérale d'une dose dérivée de la modélisation dose-réponse (3.6) qui
est associée à une variation spécifiée (par exemple 5 % ou 10 %) dans la relation dose-réponse
Note 1 à l'article: Une variation spécifiée de 5 % est appliquée lorsque les dommages signalés concernent des
animaux individuels. Une variation spécifiée de 10 % est appliquée lorsque les dommages signalés concernent
une partie des animaux d'une population.
[2]
[SOURCE: EPA 2012 ]
3.3
agent cancérogène
constituant (3.4) qui cause le cancer chez les humains ou les animaux de laboratoire, déterminé par des
preuves expérimentales ou des preuves par observation valides
Note 1 à l'article: Les agents cancérogènes sont soit des agents cancérogènes génotoxiques, soit des agents
cancérogènes non génotoxiques. Un agent cancérogène génotoxique est un constituant capable de provoquer
un cancer par un mécanisme qui implique une altération directe du matériel génétique des cellules cibles, en
tant qu'événement clé à un stade précoce du développement tumoral. Un agent cancérogène non génotoxique est
un constituant capable de provoquer un cancer par un mécanisme dans lequel l'altération directe du matériel
génétique n'est pas l'événement clé du développement tumoral (C.3.1).
[3]
[SOURCE: International Agency for Research on Cancer ]
3.4
constituant
produit chimique présent dans ou sur un dispositif médical fini ou dans ses matériaux constitutifs
Note 1 à l'article: Les constituants peuvent être des produits chimiques ou des composés ajoutés volontairement
ou non, tels que: les additifs (par exemple, les plastifiants, les lubrifiants, les stabilisants, les antioxydants, les
colorants, les produits de charge), les résidus du processus de fabrication (par exemple, les monomères, les
catalyseurs, les solvants, les agents stérilisants et les agents de nettoyage), les produits de dégradation, les
[5]
impuretés (par exemple, les sous-produits ou les produits secondaires) ou les contaminants .
[SOURCE: ISO 10993-18:2020, 3.10, modifié — «ou sur» a été ajouté à la définition et la Note 1 à l'article
a été remplacée.]
3.5
valeur par défaut
valeur ou facteur utilisé dans le calcul d'une dose d'exposition la plus défavorable (3.32), d'un niveau de
contact tolérable (3.25) ou d'une prise tolérable (3.26), en l'absence de données spécifiques [par exemple,
un coefficient d'incertitude (3.31)]
3.6
dose-réponse
relation entre le dosage et le dommage observable
Note 1 à l'article: En général, il existe deux types de relations dose-réponse. Le premier type concerne la variation
de la réponse d'un individu à une gamme de doses. Le deuxième type concerne la distribution d'une réponse
parmi les individus à une gamme de doses.
3.7
dose d'exposition
quantité d'un constituant (3.4) qui entre ou peut entrer en contact avec l'organisme par une voie
d'exposition pendant une période donnée
Note 1 à l'article: La dose d'exposition est normalement exprimée en microgrammes par kilogramme de masse
corporelle par jour (µg/kg/j) ou en microgrammes par centimètre carré (µg/cm ).
Note 2 à l'article: La dose d'exposition est différente d'une dose absorbée. La dose absorbée est la quantité de
constituant qui traverse le portail d'entrée, lequel dépend du taux d'absorption du constituant.
3.8
atteinte à la santé
réaction indésirable, telle qu'une altération de la morphologie, de la physiologie, de la croissance, du
développement, de la reproduction ou de la durée de vie, qui:
a) altère la fonction d'un organe/système, d'un organisme ou d'une (sous-)population;
b) réduit la capacité à tolérer une fonction altérée; ou
c) augmente la vulnérabilité à d'autres influences qui altèrent la fonction
Note 1 à l'article: Les exemples de (sous-)population comprennent, sans toutefois s'y limiter, les hommes, les
femmes, les nouveau-nés prématurés, les adultes, etc.
3.9
dose nocive
dose susceptible de provoquer une atteinte à la santé (3.8) significative
3.10
agent cancérogène pour l'être humain
agent cancérogène (3.3) pour lequel les données humaines démontrent une association causale entre
l'exposition au constituant (3.4) et l'apparition d'un cancer
EXEMPLE Les agents cancérogènes pour l'être humain comprennent, sans toutefois s'y limiter, les agents
cancérogènes du groupe I du Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC) ou les agents «reconnus
comme cancérogènes pour l'être humain» (en anglais, «known to be a human carcinogen») du NTP des EUs
[6][7]
National Toxicology Program .
3.11
constituant identifié
constituant (3.4) dont les informations sur la structure moléculaire sont complètes
Note 1 à l'article: L'identité d'un constituant peut être obtenue par la collecte d'informations ou par des approches
analytiques ciblées ou non, telles que décrites dans l'ISO 10993-18.
EXEMPLE Les exemples d'informations concernant la structure moléculaire comprennent l'illustration de la
structure moléculaire ou le code SMILES (Simplified Molecular Input Line Entry System), la formule moléculaire
1)
et le numéro de registre CAS (Chemical Abstract Service Registry Number). Les informations relatives à la
structure moléculaire comprennent ses éléments atomiques (type, nombre, disposition) et les informations sur
les liaisons.
3.12
irritation
réaction inflammatoire non spécifique localisée à une application unique, répétée ou continue d'une
substance/d'un matériau
Note 1 à l'article: L'irritation de la peau est une réaction réversible et se caractérise principalement par un
érythème (rougeur) et un gonflement de la peau (œdème).
[SOURCE: ISO 10993-23:2021, 3.7]
3.13
niveau le plus bas d'effet indésirable observé [lowest observed adverse effect level]
LOAEL
concentration ou quantité la plus faible d'un constituant identifié (3.11) découvert par expérience ou
par observation qui provoque une atteinte à la santé (3.8) identifiable de l'organisme cible dans des
conditions d'exposition définies
Note 1 à l'article: Le niveau le plus bas d'effet indésirable observé est exprimé en microgrammes par kilogramme
de masse corporelle par jour (µg/kg/j).
3.14
marge de sécurité [margin of safety]
MoS
rapport entre le niveau de contact tolérable (3.25) (numérateur), la prise tolérable (3.26) (numérateur)
du constituant et sa dose d'exposition (3.7) (dénominateur)
Note 1 à l'article: La marge de sécurité concerne l'irritation (3.12), la génotoxicité, la toxicité systémique (3.23), la
cancérogénicité ou les paramètres sur la reproduction et le développement.
3.15
niveau d'irritation minimal [minimally irritating level]
MIL
plus petite quantité par unité de surface d'un constituant (3.4) identifié qui est irritant pour le tissu au
niveau du site de contact, déterminée par des preuves expérimentales ou des preuves par observation
valides
Note 1 à l'article: Le niveau d'irritation minimal est exprimé en microgrammes par centimètre carré (µg/cm ).
3.16
coefficient de correction [modifying factor]
MF
produit mathématique des coefficients d'incertitude (3.31)
3.17
niveau de non-irritation [non-irritating level]
NIL
plus grande quantité par unité de surface d'un constituant (3.4) identifié qui ne provoque pas d'irritation
pour le tissu au niveau du site de contact, déterminée par des preuves expérimentales ou des preuves
par observation valides
Note 1 à l'article: Le niveau de non-irritation est exprimé en microgrammes par centimètre carré (µg/cm ).
1) Le numéro de registre Chemical Abstracts Service (CAS) ® est une marque commerciale de l’American Chemical
Society (ACS). Ces informations sont fournies pour la commodité des utilisateurs de ce document et ne constituent
pas une approbation par l’ISO du produit nommé. Des produits équivalents peuvent être utilisés s’il peut être
démontré qu’ils conduisent aux mêmes résultats.
3.18
niveau sans effet indésirable observé [no observed adverse effect level]
NOAEL
concentration ou quantité la plus grande d'un constituant identifié (3.11) découvert par expérience ou
par observation qui ne provoque aucune atteinte à la santé (3.8) identifiable de l'organisme cible dans
des conditions d'exposition définies
Note 1 à l'article: Le niveau sans effet indésirable observé est généralement exprimé en microgrammes par
kilogramme de masse corporelle par jour (µg/kg/j).
3.19
point de départ [point of departure]
POD
point bas sur une courbe dose-réponse toxicologique établie à partir de données expérimentales ou
d'observation qui correspond à une dose de référence basse (3.2), à un niveau le plus bas d'effet indésirable
observé (3.13), à un niveau d'irritation minimal (3.15), à un niveau de non-irritation (3.17), ou à un niveau
sans effet indésirable observé (3.18)
Note 1 à l'article: Le POD est utilisé pour calculer le niveau de contact tolérable (3.25) ou la prise tolérable (3.26).
[8]
[SOURCE: EPA Integrated Risk Information System (IRIS) ]
3.20
cinétique de libération
quantité d'un constituant (3.4) qui est libéré d'un dispositif médical en fonction du temps
Note 1 à l'article: Les données relatives à la cinétique de libération peuvent être obtenues par voie expérimentale
(par exemple, étude d'extraction simulée, étude des substances relargables ou autre type d'étude des substances
extractibles). Si des données chimiques et sur les matériaux sont disponibles, un modèle de libération qualifié ou
validé peut également être utilisé. Des exemples de méthodes d'essai expérimentales de cinétique de libération
et de modèles de libération ont été publiés dans la littérature scientifique pour les phtalates et les additifs
[9][10]
colorants .
Note 2 à l'article: Les facteurs qui ont un impact sur la libération (par exemple, linéaire ou non linéaire)
comprennent, sans toutefois s'y limiter, les propriétés physicochimiques du constituant (par exemple, taille
moléculaire, solubilité et stabilité thermique), les propriétés physicochimiques du solvant d'extraction (par
exemple, solubilité et stabilité thermique), et l'impact de la température d'extraction sur le matériau du dispositif
dans l'échantillon pour essai (par exemple, augmentation du volume libre d'un système polymère à température
élevée).
3.21
coefficient de pente
estimation à la limite supérieure du risque de cancer à vie par incrément de dose qui peut être utilisée
pour estimer les probabilités de risque pour différents niveaux d'exposition
Note 1 à l'article: Le coefficient de pente est exprimé sous la forme d'une fréquence d'occurrence prédéterminée
(c'est-à-dire le nombre d'individus pour lesquels la réponse est censée se produire) par unité de dose d'exposition
(3.7). Par exemple, un coefficient de pente pour le risque de cancer qui représente une fréquence d'occurrence
dans une population donnée est exprimé comme étant de x sur 100 000 pour chaque augmentation de 1 µg/kg/j
de l'exposition au constituant.
3.22
agent cancérogène présumé pour l'être humain
agent cancérogène (3.3) pour lequel une preuve expérimentale d'origine non humaine indique une
association probable entre l'exposition au constituant (3.4) et l'apparition d'un cancer chez l'être humain
Note 1 à l'article: Le terme «agent cancérogène présumé pour l'être humain» s'applique lorsque les données
humaines sont insuffisantes pour établir une association entre l'exposition au constituant et le cancer. Il est
possible d'établir la présence d'agents cancérogènes présumés pour l'être humain à l'aide de preuves d'origine
non humaines in vivo ou in vitro reposant sur une évaluation fondée sur le poids de la preuve (voir C.3.1).
EXEMPLE Les agents cancérogènes présumés pour l'être humain comprennent, sans toutefois s'y limiter,
les agents cancérogènes des groupes 2A ou 2B du CIRC ou les agents «raisonnablement considérés comme
[6][7]
cancérogènes pour l'être humain» (en anglais, «reasonably anticipated to be human carcinogen») du NTP.
3.23
toxicité systémique
dommage qui se produit dans un organe ou dans un système autre qu'au site de contact
Note 1 à l'article: La toxicité systémique peut survenir après une exposition unique (c'est-à-dire aiguë) ou après
une exposition répétée ou permanente (subaiguë, subchronique, ou chronique) à une dose nocive (3.9) d'un
constituant libéré par un seul dispositif médical ou par l'utilisation de plusieurs dispositifs médicaux.
Note 2 à l'article: Le site de contact est l'emplacement spécifique où le dispositif médical s'interface ou interagit
avec le tissu.
3.24
seuil de préoccupation toxicologique [threshold of toxicological concern]
TTC
niveau d'exposition des constituants, au-dessous duquel il n'y aurait pas de risque appréciable pour la
santé humaine
[SOURCE: ISO/TS 21726:2019, 3.5]
3.25
niveau de contact tolérable [tolerable contact level]
TCL
estimation de l'exposition par contact de surface à un constituant identifié (3.11), sans irritation (3.12)
significative
Note 1 à l'article: Le niveau de contact tolérable est exprimé en microgrammes par centimètre carré (µg/cm ) de
tissu au site de contact.
3.26
prise tolérable [tolerable intake]
TI
estimation de l'exposition quotidienne d'un constituant identifié (3.11) pendant une période déterminée
(par exemple, aiguë, subaiguë, subchronique ou chronique), sur la base de la masse corporelle, qui est
considérée comme ne causant pas d'atteinte à la santé (3.8) significative
Note 1 à l'article: La prise tolérable est exprimée en microgrammes par kilogramme de masse corporelle par
jour (µg/kg/j). Elle est dérivée pour établir une limite d'exposition toxicologique pour un constituant (3.4) d'un
dispositif médical.
3.27
quantité totale [total quantity]
TQ
quantité d'un constituant (3.4) présent dans le dispositif médical ou pouvant en être extrait
Note 1 à l'article: La quantité totale est exprimée en microgrammes (µg).
Note 2 à l'article: La quantité totale du constituant et son taux (ou sa cinétique) de libération influencent la durée
[11]
maximale pendant laquelle un individu peut être exposé au constituant (3.4) .
3.28
risque toxicologique
probabilité d'un degré spécifié de réaction négative se produisant en réponse à un niveau d'exposition
spécifié
[SOURCE: ISO 10993-1:2018, 3.24]
3.29
appréciation du risque toxicologique
détermination de la possibilité qu'une dose d'exposition (3.7) d'un constituant (3.4) puisse ou non
provoquer une atteinte à la santé (3.8) significative
3.30
limite de filtrage toxicologique [toxicological screening limit]
TSL
dose d'exposition (3.7) cumulée, sur une période donnée, à un constituant identifié (3.11) qui ne causera
pas d'atteinte à la santé (3.8) significative
Note 1 à l'article: La TSL est exprimée en microgrammes par individu exposé.
3.31
coefficient d'incertitude [uncertainty factor]
UF
valeur numérique tenant compte des incertitudes lors de l'extrapolation d'un point de départ (3.19) à
des individus pouvant être exposés à un constituant (3.4) préoccupant du point de vue toxicologique
EXEMPLE Les types d'extrapolation comprennent, sans toutefois s'y limiter, les types suivants: intra-espèce
(voir C.2.2.2), inter-espèces (voir C.2.2.3), voie de la dose (voir C.2.2.4) et durée de l'étude (voir C.2.2.4).
3.32
dose d'exposition la plus défavorable estimée [worst-case estimated exposure dose]
EED
max
dose d'exposition (3.7) qui constitue la valeur maximale pour un scénario donné d'utilisation clinique
prévue
Note 1 à l'article: L'EED est basée sur la sélection de la gamme complète de scénarios d'utilisation clinique
max
prévue, de conditions d'utilisation clinique spécifiques ou d'hypothèses liées au scénario clinique prévu (voir
l'Annexe E pour plus d'informations).
Note 2 à l'article: Les conditions ou hypothèses d'utilisation clinique spécifiques utilisées afin d'établir la dose
d'exposition la plus défavorable ne tiennent pas compte d'une mauvaise utilisation délibérée d'un dispositif
médical qui n'est pas raisonnablement prévisible ou qui entraîne une atteinte à la santé (3.8) différente.
4 Termes abrégés et symboles
Les termes abrégés et les symboles suivants sont utilisés dans le présent document.
AET Seuil d'évaluation analytique [Analytical evaluation threshold]
BMD Dose de référence basse [Benchmark dose low]
L
BW Masse corporelle (basse) [Body mass (low)]
L
C Concentration la plus élevée
max
CoC Cohorte préoccupante [Cohort of concern]
CRL Niveau de risque de cancer [Cancer risk level]
CRSD Dose spécifique au risque de cancer [Cancer risk specific dose]
CRSDE Estimation de la dose spécifique au risque de cancer [Cancer risk specific dose estimate]
EED Dose d'exposition estimée (maximale) [Estimated exposure dose (maximum)]
max
HQ Quantité la plus élevée [Highest quantity]
HQ Quantité la plus élevée (irritant) [Highest quantity (irritant)]
i
HQ Quantité la plus élevée (cinétique de libération) [Highest quantity (release kinetics)]
r.k.
LOAEL Niveau le plus bas d'effet indésirable observé [Lowest observed adverse effect level]
LOD Limite de détection [Limit of detection]
MD Dispositif médical [Medical device]
MD Dispositif médical (étude d'extraction, c'est-à-dire libération présumée) [Medical device
a.r.s.
(extraction (i.e. assumed release) study)]
MD Dispositif médical (contact avec le corps) [Medical device (body contact)]
b.c.
MD Dispositif médical (étude de la cinétique de libération) [Medical device (release kinetic
r.k.s.
study)]
MF Coefficient de correction [modifying factor]
MF Coefficient de correction (niveau de contact tolérable) [Modifying factor (tolerable contact
TCL
level)]
MIL Niveau d'irritation minimal [Minimally irritating level]
MoS Marge de sécurité [Margin of safety]
MoS Marge de sécurité (combinée) [Margin of safety (combined)]
com
MoS Marge de sécurité (individuelle ou pour chaque constituant) [Margin of safety (individual
i
or each)]
NIL Niveau de non-irritation [Non-irritating level]
NOAEL Niveau sans effet indésirable observé [No observed adverse effect level]
POD Point de départ [Point of departure]
R Durée de libération [Release duration]
d
SA Surface (extraction) [Surface area (extraction)]
ext
SIF Coefficient de pente [Slope factor]
SVOC Composés organiques semi-volatils [Semi volatile organic compound]
SF Facteur d'échelle [Scaling factor]
SF Facteur d'échelle (libération présumée) [Scaling factor (assumed release)]
a.r.
SF Facteur d'échelle (cinétique de libération) [Scaling factor (release kinetics)]
r.k.
TCL Niveau de contact tolérable [Tolerable contact level]
TD Dose toxique (50 %) [Toxic dose (50 %)]
TI Prise tolérable [Tolerable intake]
TQ Quantité totale (c'est-à-dire présente ou extraite) [Total quantity (i.e. present or extrac-
ted)]
TQ Quantité totale (libération présumée) [Total quantity (assumed release)]
a.r.
TQ Quantité totale (extraite) [Total quantity (extracted)]
ext
TQ Quantité totale (maximale) [Total quantity (maximum)]
max
TRA Appréciation du risque toxicologique [Toxicological risk assessment]
TSL Limite de filtrage toxicologique [Toxicological screening limit]
TSL Limite de filtrage toxicologique (inférieure ou égale à 30 jours) [Toxicological screening
≤30 j
limit (less or equal to 30 days)]
TSL Limite de filtrage toxicologique (supérieure à 30 jours) [Toxicological screening limit
>30 j
(greater than 30 days)]
TTC Seuil de préoccupation toxicologique [Threshold of toxicological concern]
UF Coefficient d'incertitude [Uncertainty factor]
VOC Composés organiques volatils [Volatile organic compounds]
5 Appréciation du risque toxicologique dans le cadre du processus d'évaluation
biologique
5.1 Généralités
5.1.1 Principes d'appréciation du risque
Le présent document décrit une approche pour l'identification, l'estimation et l'évaluation des risques
toxicologiques qui peuvent résulter d'une exposition aux constituants des dispositifs médicaux.
Co
...
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