ISO 10993-12:2021
(Main)Biological evaluation of medical devices — Part 12: Sample preparation and reference materials
Biological evaluation of medical devices — Part 12: Sample preparation and reference materials
This document specifies requirements and gives guidance on the procedures in the preparation of samples and the selection of reference materials for medical device testing primarily in biological test systems primarily in accordance with one or more parts of the ISO 10993 series. Specifically, this document addresses the following: — test sample selection; — selection of representative portions from a medical device; — test sample preparation; — experimental controls; — selection of, and requirements for, reference materials; — preparation of extracts. This document is not applicable to live cells but can be relevant to the material or medical device components of combination products containing live cells. Extractions for chemical characterization are covered in ISO 10993-18. Clause 7, 8, 9, 10 [with the exception of 10.3.5 and 10.3.11 b)], and 11 can apply to extractions for chemical characterization. Information given in C.1 to C.4 can also be relevant.
Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 12: Préparation des échantillons et matériaux de référence
Le présent document spécifie les exigences et fournit des recommandations sur les modes opératoires relatifs à la préparation des échantillons et le choix des matériaux de référence dans le cadre d'essais relatifs aux dispositifs médicaux, dans la mesure où ils sont mis en œuvre principalement dans des systèmes d'essai biologique, essentiellement en conformité avec une ou à plusieurs parties de la série ISO 10993. Le présent document traite plus spécifiquement des points suivants: — le choix des échantillons; — le choix des parties représentatives d'un dispositif médical; — la préparation des échantillons; — les témoins expérimentaux; — le choix des matériaux de référence et les exigences qui s'y rapportent; — la préparation des extraits. Le présent document n'est pas applicable aux cellules vivantes, mais il peut s'appliquer aux matériaux ou aux composants de dispositifs médicaux de produits combinés contenant des cellules vivantes. Les extractions relatives à la caractérisation chimique sont couvertes par l'ISO 10993-18. Les articles 7, 8, 9, 10 [hormis pour 10.3.5 et 10.3.11 b)], et 11 sont applicables aux extractions relatives à la caractérisation chimique. Les informations fournies de C.1 à C.4 peuvent également être pertinentes.
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Standards Content (Sample)
INTERNATIONAL ISO
STANDARD 10993-12
Fifth edition
2021-01
Biological evaluation of medical
devices —
Part 12:
Sample preparation and reference
materials
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 12: Préparation des échantillons et matériaux de référence
Reference number
©
ISO 2021
© ISO 2021
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CH-1214 Vernier, Geneva
Phone: +41 22 749 01 11
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Published in Switzerland
ii © ISO 2021 – All rights reserved
Contents Page
Foreword .iv
Introduction .v
1 Scope . 1
2 Normative references . 1
3 Terms and definitions . 1
4 General requirements . 3
5 Reference materials (RMs) . 4
5.1 General . 4
5.2 Certification of RMs for biological safety testing . 4
6 Use of RMs as experimental controls . 4
7 Test sample selection . 5
8 Test sample and RM preparation . 5
9 Selection of representative portions from a medical device . 6
10 Preparation of extracts of samples . 6
10.1 General . 6
10.2 Containers for extraction . 6
10.3 Extraction conditions and methods . 7
10.4 Extraction conditions for materials that polymerize in situ .10
11 Records .10
Annex A (informative) Experimental controls .11
Annex B (informative) General principles on, and practices of, test sample preparation and
sample selection .13
Annex C (informative) Principles of test sample extraction .15
Annex D (informative) Exhaustive extraction of polymeric materials for biological evaluation .18
Bibliography .20
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards
bodies (ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out
through ISO technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical
committee has been established has the right to be represented on that committee. International
organizations, governmental and non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work.
ISO collaborates closely with the International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of
electrotechnical standardization.
The procedures used to develop this document and those intended for its further maintenance are
described in the ISO/IEC Directives, Part 1. In particular, the different approval criteria needed for the
different types of ISO documents should be noted. This document was drafted in accordance with the
editorial rules of the ISO/IEC Directives, Part 2 (see www .iso .org/ directives).
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of
patent rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights. Details of
any patent rights identified during the development of the document will be in the Introduction and/or
on the ISO list of patent declarations received (see www .iso .org/ patents).
Any trade name used in this document is information given for the convenience of users and does not
constitute an endorsement.
For an explanation of the voluntary nature of standards, the meaning of ISO specific terms and
expressions related to conformity assessment, as well as information about ISO's adherence to the
World Trade Organization (WTO) principles in the Technical Barriers to Trade (TBT) see www .iso .org/
is o/ f or ewor d . ht m l .
This document was prepared by Technical Committee ISO/TC 194, Biological and clinical evaluation of
medical devices, in collaboration with the European Committee for Standardization (CEN) Technical
Committee CEN/TC 206, Biological and clinical evaluation of medical devices, in accordance with the
Agreement on technical cooperation between ISO and CEN (Vienna Agreement).
This fifth edition cancels and replaces the fourth edition (ISO 10993-12:2012), which has been
technically revised.
The main changes compared to the previous edition are as follows:
— change of scope to cover extractions only for biological evaluation tests;
— harmonization of definitions with ISO 10993-18;
— revision of 10.3.1 extraction condition table and Annex D regarding exhaustive extraction.
A list of all parts in the ISO 10993 series can be found on the ISO website.
Any feedback or questions on this document should be directed to the user’s national standards body. A
complete listing of these bodies can be found at www .iso .org/ members .html.
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Introduction
It is important that sample preparation methods be appropriate for both the biological evaluation
methods and the materials being evaluated. Each biological test method requires the selection of
materials, extraction solvents and conditions.
This document is based on existing national and international standards and regulations, wherever
possible.
INTERNATIONAL STANDARD ISO 10993-12:2021(E)
Biological evaluation of medical devices —
Part 12:
Sample preparation and reference materials
1 Scope
This document specifies requirements and gives guidance on the procedures in the preparation of
samples and the selection of reference materials for medical device testing primarily in biological test
systems primarily in accordance with one or more parts of the ISO 10993 series.
Specifically, this document addresses the following:
— test sample selection;
— selection of representative portions from a medical device;
— test sample preparation;
— experimental controls;
— selection of, and requirements for, reference materials;
— preparation of extracts.
This document is not applicable to live cells but can be relevant to the material or medical device
components of combination products containing live cells.
Extractions for chemical characterization are covered in ISO 10993-18. Clause 7, 8, 9, 10 [with the
exception of 10.3.5 and 10.3.11 b)], and 11 can apply to extractions for chemical characterization.
Information given in C.1 to C.4 can also be relevant.
2 Normative references
There are no normative references in this document.
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the following terms and definitions apply.
ISO and IEC maintain terminological databases for use in standardization at the following addresses:
— ISO Online browsing platform: available at https:// www .iso .org/ obp
— IEC Electropedia: available at http:// www .electropedia .org/
3.1
blank
extraction vehicle not containing the test material, which is exposed to identical vessels and conditions
as the test sample during extraction
Note 1 to entry: The purpose of the blank is to evaluate possible confounding effects due to the extraction vessel,
extraction vehicle and extraction process.
3.2
CRM
certified reference material
reference material (RM) characterized by a metrologically valid procedure for one or more specified
properties, accompanied by an RM certificate that provides the value of the specified property, its
associated uncertainty, and a statement of metrological traceability
Note 1 to entry: The concept of value includes a nominal property or a qualitative attribute such as identity or
sequence. Uncertainties for such attributes may be expressed as probabilities or levels of confidence.
Note 2 to entry: Metrologically valid procedures for the production and certification of RMs are given in, among
others, ISO 17034 and ISO Guide 35.
Note 3 to entry: ISO Guide 31 gives guidance on the contents of RM certificates.
Note 4 to entry: ISO/IEC Guide 99:2007 has an analogous definition (5.14).
[SOURCE: ISO Guide 30:2015, 2.1.2]
3.3
exaggerated extraction
extraction that is intended to result in a greater amount of a chemical constituent being released as
compared to the amount generated under the simulated conditions of use
Note 1 to entry: It is important to ensure that the exaggerated extraction does not result in a chemical change of
the material.
3.4
exhaustive extraction
extraction conducted until the amount of extractable material in a subsequent extraction is less than
10 % by gravimetric analysis (or that achieved by other means) of that detected in the initial extraction
Note 1 to entry: As it is not possible to demonstrate the exhaustive nature of residual recovery, the definition of
exhaustive extraction adopted is as above. See also Annex C.
3.5
experimental control
substance with well-characterized responses, which is used in a specific test system to assist in
evaluating if the test system has responded in a reproducible and appropriate manner
3.6
extract
liquid that results from extraction of the test sample or control
3.7
extractable substance
substance that can be released from a medical device or material using either extraction solvents
or extraction conditions, or both, that are expected to be at least as aggressive as the conditions of
clinical use
3.8
homogeneity
consistency of a material's chemical and physical compositions, and uniformity in response to a
biological endpoint
Note 1 to entry: A reference material is said to be homogeneous if the biological response in a specific test is
found to lie within the specified uncertainty limits of the test, irrespective of the batch or lot of material from
which the test sample is extracted.
3.9
leachable substance
substance that can be released from a medical device or material during clinical use
2 © ISO 2021 – All rights reserved
3.10
negative control
well-characterized material and/or substance, which, when tested by a specific procedure, demonstrates
the suitability of the procedure to yield a reproducible, appropriately negative, non-reactive or minimal
response in the test system
Note 1 to entry: In practice, negative controls are reference materials but can include blanks and extraction
vehicles/solvents.
3.11
positive control
well-characterized material and/or substance, which, when evaluated by a specific test method,
demonstrates the suitability of the test system to yield a reproducible, appropriately positive or reactive
response in the test system
3.12
reference material
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 10993-12
Cinquième édition
2021-01
Évaluation biologique des dispositifs
médicaux —
Partie 12:
Préparation des échantillons et
matériaux de référence
Biological evaluation of medical devices —
Part 12: Sample preparation and reference materials
Numéro de référence
©
ISO 2021
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publication ne peut être reproduite ni utilisée sous quelque forme que ce soit et par aucun procédé, électronique ou mécanique,
y compris la photocopie, ou la diffusion sur l’internet ou sur un intranet, sans autorisation écrite préalable. Une autorisation peut
être demandée à l’ISO à l’adresse ci-après ou au comité membre de l’ISO dans le pays du demandeur.
ISO copyright office
Case postale 401 • Ch. de Blandonnet 8
CH-1214 Vernier, Genève
Tél.: +41 22 749 01 11
E-mail: copyright@iso.org
Web: www.iso.org
Publié en Suisse
ii © ISO 2021 – Tous droits réservés
Sommaire Page
Avant-propos .iv
Introduction .v
1 Domaine d'application . 1
2 Références normatives . 1
3 Termes et définitions . 1
4 Exigences générales . 4
5 Matériaux de référence (MR) . 4
5.1 Généralités . 4
5.2 Certification des MR pour les essais de sécurité biologique . 4
6 Utilisation des MR comme témoins expérimentaux . 5
7 Choix des échantillons . 5
8 Préparation des échantillons et des MR . 5
9 Choix des parties représentatives d'un dispositif médical . 6
10 Préparation d'extraits d'échantillons. 7
10.1 Généralités . 7
10.2 Récipients utilisés pour l'extraction . 7
10.3 Conditions et méthodes d'extraction . 7
10.4 Conditions d'extraction pour les matériaux polymérisant in situ .11
11 Rapport d'essai .11
Annexe A (informative) Témoins expérimentaux .12
Annexe B (informative) Principes généraux et informations pratiques sur la préparation et
le choix des échantillons .14
Annexe C (informative) Principes d'extraction de l'échantillon .16
Annexe D (informative) Extraction exhaustive des matériaux polymères pour l'évaluation
biologique .19
Bibliographie .21
Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes
nationaux de normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est
en général confiée aux comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude
a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales,
gouvernementales et non gouvernementales, en liaison avec l'ISO participent également aux travaux.
L'ISO collabore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (IEC) en ce qui
concerne la normalisation électrotechnique.
Les procédures utilisées pour élaborer le présent document et celles destinées à sa mise à jour sont
décrites dans les Directives ISO/IEC, Partie 1. Il convient, en particulier de prendre note des différents
critères d'approbation requis pour les différents types de documents ISO. Le présent document a été
rédigé conformément aux règles de rédaction données dans les Directives ISO/IEC, Partie 2 (voir www
.iso .org/ directives).
L'attention est attirée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l'objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L'ISO ne saurait être tenue pour responsable
de ne pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence. Les détails concernant
les références aux droits de propriété intellectuelle ou autres droits analogues identifiés lors de
l'élaboration du document sont indiqués dans l'Introduction et/ou dans la liste des déclarations de
brevets reçues par l'ISO (voir www .iso .org/ brevets).
Les appellations commerciales éventuellement mentionnées dans le présent document sont données
pour information, par souci de commodité, à l’intention des utilisateurs et ne sauraient constituer un
engagement.
Pour une explication de la nature volontaire des normes, la signification des termes et expressions
spécifiques de l'ISO liés à l'évaluation de la conformité, ou pour toute information au sujet de l'adhésion
de l'ISO aux principes de l'Organisation mondiale du commerce (OMC) concernant les obstacles
techniques au commerce (OTC), voir le lien suivant: www .iso .org/ iso/ fr/ avant -propos.
Le présent document a été élaboré par le comité technique ISO/TC 194, Évaluation biologique et clinique
des dispositifs médicaux, en collaboration avec le comité technique CEN/TC 206 du Comité européen de
normalisation (CEN), Évaluation biologique et clinique des dispositifs médicaux, conformément à l'Accord
de coopération technique entre l'ISO et le CEN (Accord de Vienne).
Cette cinquième édition annule et remplace la quatrième édition (ISO 10993-12:2012), qui a fait l'objet
d'une révision technique.
Les principales modifications par rapport à l'édition précédente sont les suivantes:
— modification du domaine d'application pour ne couvrir que les extractions effectuées dans le cadre
d'essais d'évaluation biologique;
— harmonisation des définitions par rapport à l'ISO 10993-18;
— révision du tableau des conditions d'extraction en 10.3.1 et de l'Annexe D concernant l'extraction
exhaustive.
Une liste de toutes les parties de la série ISO 10993 se trouve sur le site web de l'ISO.
iv © ISO 2021 – Tous droits réservés
Introduction
Il est important que les méthodes de préparation d'échantillons tiennent compte à la fois des méthodes
d'évaluation biologique et des matériaux à évaluer. Chaque essai biologique exige une sélection de
matériaux et de solvants et de conditions d'extraction.
Le présent document se fonde, dans la mesure du possible, sur les normes et réglementations existantes
au niveau national et international.
NORME INTERNATIONALE ISO 10993-12:2021(F)
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 12:
Préparation des échantillons et matériaux de référence
1 Domaine d'application
Le présent document spécifie les exigences et fournit des recommandations sur les modes opératoires
relatifs à la préparation des échantillons et le choix des matériaux de référence dans le cadre d'essais
relatifs aux dispositifs médicaux, dans la mesure où ils sont mis en œuvre principalement dans des
systèmes d'essai biologique, essentiellement en conformité avec une ou à plusieurs parties de la série
ISO 10993.
Le présent document traite plus spécifiquement des points suivants:
— le choix des échantillons;
— le choix des parties représentatives d'un dispositif médical;
— la préparation des échantillons;
— les témoins expérimentaux;
— le choix des matériaux de référence et les exigences qui s'y rapportent;
— la préparation des extraits.
Le présent document n'est pas applicable aux cellules vivantes, mais il peut s'appliquer aux matériaux
ou aux composants de dispositifs médicaux de produits combinés contenant des cellules vivantes.
Les extractions relatives à la caractérisation chimique sont couvertes par l'ISO 10993-18. Les
articles 7, 8, 9, 10 [hormis pour 10.3.5 et 10.3.11 b)], et 11 sont applicables aux extractions relatives à la
caractérisation chimique. Les informations fournies de C.1 à C.4 peuvent également être pertinentes.
2 Références normatives
Le présent document ne contient aucune référence normative.
3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions suivants s'appliquent.
L'ISO et l'IEC tiennent à jour des bases de données terminologiques destinées à être utilisées en
normalisation, consultables aux adresses suivantes:
— ISO Online browsing platform: disponible à l'adresse https:// www .iso .org/ obp
— IEC Electropedia: disponible à l'adresse http:// www .electropedia .org/
3.1
blanc
solvant d'extraction ne contenant pas le matériau d'essai, qui est exposé à des récipients et des
conditions identiques à ceux auxquels est soumis l'échantillon pendant l'extraction
Note 1 à l'article: Le but du blanc est d'évaluer les interférences possibles liées au récipient d'extraction, au
solvant d'extraction et au procédé d'extraction.
3.2
MRC
matériau de référence certifié
matériau de référence (MR) caractérisé par une procédure métrologiquement valide applicable à une ou
plusieurs propriétés spécifiées et accompagné d'un certificat de MR qui indique la valeur de la propriété
spécifiée, son incertitude associée, et une expression de la traçabilité métrologique
Note 1 à l'article: Le concept de valeur inclut une propriété nominale ou un attribut qualitatif tels que l'identité
ou la séquence. Les incertitudes concernant ces propriétés peuvent être exprimées par des probabilités ou des
niveaux de confiance.
Note 2 à l'article: Des procédures métrologiquement valides applicables à la production et à la certification de MR
sont données, entre autres, dans l'ISO 17034 et le Guide ISO 35.
Note 3 à l'article: Le Guide ISO 31 donne des indications sur le contenu des certificats de MR.
Note 4 à l'article: Le Guide ISO/IEC 99:2007 donne une définition analogue (5.14).
[SOURCE: ISO Guide 30:2015, définition 2.1.2]
3.3
extraction exagérée
extraction destinée à aboutir à la libération d'une plus grande quantité de constituants chimiques par
rapport à la quantité produite dans des conditions simulées d'utilisation
Note 1 à l'article: Il est important de s'assurer que l'extraction exagérée ne provoque pas une modification
chimique du matériau.
3.4
extraction exhaustive
extraction réalisée pour que la quantité de matériau extractible retrouvée dans une extraction
ultérieure représente moins de 10 % de celle détectée par analyse gravimétrique (ou par d'autres
moyens) lors de l'extraction initiale
Note 1 à l'article: Comme il n'est pas possible de démontrer la nature exhaustive de la récupération des résidus, la
définition de l'extraction exhaustive adoptée est celle se trouvant ci-dessus. Voir également l'Annexe C.
3.5
témoin expérimental
substance possédant des réponses bien caractérisées, utilisée au cours d'un essai spécifique afin
d'évaluer si le système d'essai a répondu de manière reproductible et adéquate
3.6
extrait
liquide résultant de l'extraction de l'échantillon ou du témoin soumis à essai
3.7
substance extractible
substance qui peut être libérée par un dispositif médical ou un matériau en utilisant des solvants
d'extraction et/ou des conditions d'extraction qui sont supposés être au moins aussi agressifs que les
conditions d'utilisation clinique
2 © ISO 2021 – Tous droits réservés
3.8
homogène
...
Questions, Comments and Discussion
Ask us and Technical Secretary will try to provide an answer. You can facilitate discussion about the standard in here.